Hintergrund: Mitochondriale Erkrankungen gehören in ihrer Gesamtheit mit einem Lebenszeitrisiko von circa 1:1 500 zu den häufigsten erblichen Erkrankungen, werden aber wegen ihrer extremen phänotypischen und genotypischen Heterogenität häufig nicht korrekt diagnostiziert.
Methode: Selektive Literaturrecherche zu Klinik, Genetik, Pathogenese, Diagnostik und Therapie
Ergebnisse: Krankheitsverursachende Defekte des Energiestoffwechsels sind bislang in > 400 Genen beschrieben. Nur ein kleiner Teil dieser Gene liegt auf der mitochondrialen DNA, die zugehörigen Erkrankungen werden maternal vererbt oder treten sporadisch auf. Für die meisten krankheitsrelevanten Gene codiert dagegen die DNA des Zellkerns (nukleäre DNA), die zugehörigen Erkrankungen werden nach Mendelschen Regeln vererbt, meist autosomal-rezessiv. Hauptsächlich sind Organe mit hohem Energiebedarf wie Gehirn, Sinnesepithelien, Augen-, Herz- und Skelettmuskulatur betroffen. Typische Manifestationen sind zum Beispiel epileptische Anfälle, schlaganfallähnliche Ereignisse, Schwerhörigkeit, Retinopathie, externe Ophthalmoparese, muskuläre Belastungsintoleranz und Diabetes mellitus. Besonders verdächtig sind Konstellationen aus zwei oder mehr Symptomen. Der Schweregrad reicht von schwersten Erkrankungen im Kindesalter bis zu relativ milden Erkrankungen im hohen Erwachsenenalter. Die Diagnose wird in den meisten Fällen durch molekulargenetische Methoden gesichert. Symptomorientierte Therapien können die Lebensqualität verbessern. Unter den krankheitsmodifizierenden Therapien ist bislang einzig Idebenon zur Behandlung der Leberschen hereditären Optikus-Neuropathie zugelassen. Für die gleiche Erkrankung wurde eine intravitreale Gentherapie entwickelt, eine Zulassung ist bei der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) beantragt.
Schlussfolgerung: Patientinnen und Patienten mit mitochondrialen Erkrankungen können aufgrund ihrer vielfältigen Symptome in nahezu allen Disziplinen der Medizin vorstellig werden. Eine korrekte Diagnose ist Voraussetzung für die genetische Beratung und die Einleitung personalisierter Therapiemaßnahmen.
Primäre mitochondriale Erkrankungen (MitE) bilden eine Gruppe äußerst heterogener Krankheitsbilder, die auf einer genetisch bedingten Dysfunktion der Mitochondrien beruhen. In ihrer Gesamtheit gehören sie zu den häufigsten erblichen Erkrankungen.
Entsprechend der zentralen Bedeutung des mitochondrialen Energiestoffwechsels kann bei Defekten jedes Gewebe und jedes Organ betroffen sein. Die Erkrankungen können sich mit jedem Symptom und in jedem Alter manifestieren (Tabelle 1). Gewebe mit hohem Energiebedarf wie Gehirn, Sinneszellen, Augen-, Herz- und Skelettmuskulatur sind besonders vulnerabel, weswegen Patientinnen und Patienten mit MitE vor allem in Neurologie, Neuropädiatrie, Ophthalmologie und Kardiologie vorstellig werden.
Struktur und Funktion von Mitochondrien beruhen unter anderem auf der Interaktion von circa 1 500 Proteinen. Krankheitsverursachende Defekte des Energiestoffwechsels sind inzwischen auf Mutationen in > 400 der zugehörigen 1 500 Gene zurückzuführen. Beim Großteil der Erkrankungen ist die Mitochondrien-Hauptfunktion beeinträchtigt: die aerobe Energiegewinnung. eGrafik 1 gibt einen Überblick über die betroffenen Gene und ihre Funktion.
Als Relikt ihrer evolutionären Vergangenheit als endosymbiotische Bakterien haben Mitochondrien eine eigene mitochondriale DNA (mtDNA) aus 16 569 Basenpaaren. Diese codiert für 13 Strukturproteine der Atmungskette sowie für 2 ribosomale RNAs (rRNA) und 22 Transfer-RNAs (tRNA), die für die semiautonome Transkription und Translation der Strukturproteine benötigt werden. Pathogene Varianten aller dieser 37 Gene sind beschrieben worden.
Eizellen enthalten Hunderte Mitochondrien, während die wenigen Mitochondrien eines Spermiums bei der Befruchtung eliminiert werden. Daher werden Mutationen der mtDNA und die zugehörigen Krankheitsbilder (Grafik, Tabelle 2) nur über die mütterliche Linie (maternal) vererbt. Meist liegt ein Gemisch aus mutierter und Wildtyp-mtDNA vor (Heteroplasmie), das von Generation zu Generation sowie von Gewebe zu Gewebe variieren kann und die Symptomausprägung wesentlich mitbestimmt (Grafik).
Für den Großteil der circa 1 500 mitochondrialen Proteine codiert dagegen die nukleäre DNA (nDNA) im Zellkern; die zugehörige Boten-RNA wird an zytoplasmatischen Ribosomen in Proteine übersetzt, die über einen eigenen Protein-Import-Mechanismus in die Mitochondrien gelangen. Entsprechend folgt die Vererbung vieler MitE den Mendelschen Regeln, meist autosomal-rezessiv, seltener autosomal-dominant oder X-chromosomal (Tabelle 2, Grafik). Die genaue genetische Einordnung der Erkrankung ist daher äußerst bedeutsam für die genetische Beratung der betroffenen Familien.
Im Hinblick auf die Epidemiologie wurde mittels populationsgenetischer Methoden ein Lebenszeitrisiko für die Manifestation einer autosomal-rezessiven MitE von 48,4:100 000 Personen in Europa berechnet (1); für mtDNA-assoziierte MitE zeigen populationsbasierte Daten ein Lebenszeitrisiko von 20,4:100 000 Personen (2). Zusammen ergibt sich somit ein geschätztes Lebenszeitrisiko von 68,8:100 000 Personen. Das heißt, 1 von 1 470 Neugeborenen wird im Laufe des Lebens an einer MitE erkranken.
Allgemeine Diagnostik
Der wichtigste diagnostische Schritt steht ganz am Anfang: Man muss an eine mögliche MitE denken. Hinweise können spezifische Symptome oder Symptomkonstellationen oder eine ungewöhnliche Kombination multipler Organmanifestationen liefern. Laborchemische und bildgebende Untersuchungen (zum Beispiel Laktaterhöhung in Blut und Liquor, pathognomonische Befunde der kranialen Magnetresonanztomografie [cMRT]) können den Verdacht untermauern. Die Muskelbiopsie, als Suchtest nach morphologischen („ragged red fibers“ [RRF]) und biochemischen Indizien einer MitE, hat zuletzt stark an Bedeutung verloren. Stattdessen haben sich molekulargenetische Methoden als Erstliniendiagnostik etabliert. Dies geschah zuerst in Form zielgerichteter Kandidatengensequenzierungen (Paneldiagnostik) und erfolgt inzwischen zunehmend in Form des „whole exome sequencing“ (WES) oder „whole genome sequencing“ (WGS), beides Methoden, die die enorme genetische Heterogenität von MitE am besten adressieren.
WES und WGS erreichen mit bis zu 50 % deutlich höhere diagnostische Raten als die Paneldiagnostik und erlauben zudem die Beschreibung neuer krankheitsassoziierter Gene (3). Der sektorenübergreifende Einsatz dieser Methoden wird durch regulatorische Hürden im deutschen Gesundheitswesen erschwert und erfolgt derzeit meist über Einzelfallanträge bei Krankenkassen oder über wissenschaftliche Projekte. Mit dem Wegfall der Antrags- und Genehmigungspflicht von Sequenzierungen > 25 kb wurden erste Schritte in Richtung eines routinemäßigen Einsatzes unternommen. Die Indikation sollte jedoch durch entsprechend qualifizierte Ärztinnen und Ärzte gestellt werden, die Durchführung und Interpretation erfolgt durch Humangenetikerinnen und Humangenetiker. Ziel unter anderem der deutschen Genom-Initiative genomDE ist es, diese Methoden in der Routine im Sinne einer wissensbasierten Patientenversorgung zu etablieren (www.genom.de). Um die diagnostische Ausbeute weiter zu steigern, werden inzwischen neben funktionellen Untersuchungen auf zellulärer Ebene auch Multiomics-Daten aus Transkriptom- und Proteomanalysen eingesetzt, bislang allerdings nur im Rahmen wissenschaftlicher Projekte (4, 5, 6, 7). Ungelöste Fälle von MitE machen dabei eine Hautbiopsie für eine Fibroblastenkultur erforderlich, um die notwendigen Daten für eine molekulare Diagnose zu generieren.
In der Diagnostik geht es aber nicht nur darum, die genetische Ursache zu klären und das Krankheitsbild korrekt einzuordnen. Aufgrund der klinischen Heterogenität der MitE ist eine umfassende und regelmäßig wiederholte Diagnostik aller relevanten Organsysteme zu empfehlen, selbst wenn zunächst keine entsprechenden Hinweise bestehen („deep phenotyping“). Dies dient dazu, verborgene oder später hinzutretende Organbeteiligungen frühzeitig zu erkennen, und kann wichtige therapeutische Konsequenzen haben (8). Zum Beispiel empfehlen wir selbst bei Symptomfreiheit jährliche kardiale Untersuchungen mit Langzeit-Elektrokardiogramm (EKG) und Echokardiografie, um Reizleitungsstörungen und Kardiomyopathien frühzeitig erkennen und behandeln zu können.
Allgemeine Therapie
Auch wenn MitE sicherlich schwierig zu behandeln sind und das Evidenzniveau für derzeitige Behandlungsempfehlungen großteils niedrig ist, besteht kein Grund für therapeutischen Nihilismus. Symptomorientierte Therapien, wie zum Beispiel die Gabe von Antiepileptika und der Einsatz von Cochlea-Implantaten oder Herzschrittmachern, können die Lebensqualität und den Verlauf deutlich verbessern. Um einem Teufelskreis aus Belastungsintoleranz, verminderter körperlicher Aktivität und sekundärer Dekonditionierung entgegenzuwirken, wird ein individuell angepasstes Ausdauer- und Krafttraining empfohlen (9). Für Vorteile der Einnahme von Vitaminen und Nahrungsergänzungsmitteln gibt es keine Evidenz außer bei spezifischem Mangel, zum Beispiel bei Coenzym-Q10-Mangel-Erkrankungen (10). Krankheitsmodifizierende Therapien befinden sich in der Entwicklung und umfassen Arzneimittel (zum Beispiel solche mit antioxidativer Wirkung oder zur Förderung mitochondrialer Biogenese [11]), Enzymersatztherapien und Gentherapien. Das einzige bislang zugelassene Medikament ist Idebenon bei Leberscher hereditärer Optikus-Neuropathie (LHON). Für Informationen zu derzeit laufenden Studien verweisen wir auf www.clinicaltrials.gov.
Register und Studien zum natürlichen Verlauf
Das deutsche Netzwerk für mitochondriale Erkrankungen (mitoNET, www.mitoNET.org) wird seit 2009 vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) gefördert. Es betreibt unter anderem ein Patientenregister sowie eine Biobank und führt Studien zum natürlichen Verlauf von MitE durch. Derzeit sind die Daten von > 1 700 Patienten erfasst (eGrafik 2). Im Rahmen des EU-geförderten Projekts GENOMIT (www.GENOMIT.eu) wurde ein international harmonisiertes Konzept der Datenerfassung erarbeitet, ein globales MitE-Register steht kurz vor der Eröffnung
Derartige Register ermöglichen es, durch die große Zahl von Patienten neue Erkenntnisse zum phänotypischen und genotypischen Spektrum der MitE zu gewinnen und geeignete Patienten bezüglich eines Einschlusses in klinische Studien schnell zu kontaktieren („trial readiness“). Die Beobachtung des natürlichen Verlaufs der Erkrankungen durch regelmäßige Folgeuntersuchungen ist zudem von enormer Bedeutung, um dringend benötigte randomisierte Therapiestudien zu planen.
Spezielle Krankheitsbilder
Lebersche hereditäre Optikus-Neuropathie
Netzhaut und Sehnerv gehören zu den Geweben mit besonders hohem Energiebedarf. Deshalb sind Sehstörungen ein häufiges Symptom von MitE. Besonders ausgeprägt ist der Visusverlust bei der LHON, die mit einer Prävalenz von circa 1:30 000 als häufigste MitE gilt (12). LHON kann sich in jedem Alter manifestieren, tritt bevorzugt aber in der Adoleszenz und im jungen Erwachsenenalter auf. Männer sind deutlich häufiger betroffen als Frauen; diskutiert wird ein protektiver Einfluss von Östrogenen. Mit subakutem Beginn wird das zentrale Sehen hochgradig beeinträchtigt (Abbildung 1a). Es sind entweder beide Augen simultan betroffen oder häufiger zunächst eines, nach einigen Wochen gefolgt vom zweiten Auge. Beim Großteil der Patienten bleibt es im Langzeitverlauf bei einer Sehschärfe < 0,1.
Die Ursache ist in > 90 % der Fälle eine der drei primären LHON-Mutationen ND4-m.11778, ND6-m.14484 und ND1-m.3460 der mtDNA, die zu Defekten des Komplex I der mitochondrialen Atmungskette führen. Die Penetranz dieser fast immer homoplasmisch (Grafik) vorliegenden Mutationen ist inkomplett. Es erkranken nur circa 50 % der Mutationsträger und circa 10 % der Mutationsträgerinnen, was erklärt, dass männliche Patienten in der Überzahl sind. Rauchen gilt als Trigger für den Ausbruch der Symptomatik (13). Im Laufe der Pathogenese kommt es zur Dysfunktion der retinalen Ganglienzellen, im chronischen Verlauf zum apoptotischen Verlust dieser Zellen und ihrer Axone (Nervus opticus).
Die klinische Diagnose zu stellen, ist schwierig. Anfangs besteht keine Optikusatrophie, sondern eine diskrete Papillenschwellung und peripapilläre Teleangiektasien. In manchen Fällen ist die Papille funduskopisch unauffällig und nur die optische Kohärenztomografie zeigt eine diskrete Verdickung der Nervenfaserschichten. Bei den meisten Patienten wird, insbesondere bei einseitigem Beginn, zunächst an eine Optikusneuritis gedacht und es werden entsprechende neurologische Diagnostik und Therapie durchgeführt. Entscheidend ist, an eine mögliche LHON zu denken, und den einfachen und kostengünstigen Gentest aus Blut zu veranlassen.
Aufgrund der maternalen Vererbung der mtDNA-Mutationen besteht ein Erkrankungsrisiko für alle Verwandten in mütterlicher Linie. Die Information über den schädlichen Einfluss des Rauchens sollte entsprechend weitergegeben werden. Wegen der verminderten Penetranz ist es dennoch nicht ungewöhnlich, wenn in der Familie keine weiteren Fälle bekannt sind.
In der symptomorientierten Therapie sind vergrößernde Sehhilfen und akustische Hilfsmittel (zum Beispiel via Smartphone) bedeutsam. Aufgrund der Ergebnisse einer randomisierten kontrollierten Studie (14) und eines „expanded access“-Programms (15) wurde 2015 in der Europäischen Union (EU) eine konditionale Zulassung für den Wirkstoff Idebenon (3 × 300 mg/Tag) erteilt (Evidenzklasse Ib, Empfehlungsgrad A [8]). Idebenon wirkt als intramitochondriales Antioxidans und kann Elektronen unter Umgehung des defekten Komplex I direkt auf Komplex III der Atmungskette übertragen, sodass insgesamt weniger oxidativer Schaden entsteht und mehr Energie gewonnen werden kann. Die Behandlung verbessert im Vergleich zum natürlichen Verlauf die Chancen, dass sich ein noch guter Visus stabilisiert (bei 50 % der Patienten) oder sich eine schon deutlich verminderte Sehfähigkeit klinisch relevant erholt (16). Eine solche Erholung wurde bei 46 % der behandelten Patienten (versus 31 % bei einer historischen, unbehandelten Kontrollgruppe) beobachtet. Die Sehfähigkeit verbesserte sich bei ihnen im Mittel um > 7 Zeilen auf der Sehtafel (15).
Für Patienten mit ND4-m.11778-Mutation wurde zudem eine intravitreale Gentherapie entwickelt. Nach unilateraler Injektion 6–12 Monate nach Symptombeginn verbesserte sich bei 37 Patienten nach 96 Wochen im Mittel die Sehkraft des behandelten Auges um 15 und des unbehandelten kontralateralen Auges um 13 Buchstaben auf der Sehtafel. Der kontralaterale Effekt ließ sich in Primatenversuchen durch einen Transfer des gentherapeutischen Konstrukts über die Sehnervenkreuzung erklären (17). Zu ähnlich positiven Ergebnissen bei weiteren 38 Patienten führte eine unilaterale Injektion < 6 Monate nach Symptombeginn (18). Eine Zulassung für die Gentherapie ist beantragt.
Mitochondriale Enzephalomyopathie, Laktatazidose und schlaganfallähnliche Episoden
Das MELAS-Syndrom (mitochondriale Enzephalomyopathie, Laktatazidose und schlaganfallähnliche Episoden) ist eine mitochondriale Multisystemerkrankung, die meist in der ersten bis zweiten Lebensdekade beginnt (Tabelle 2). Bei voller Ausprägung zeigt sich die Erkrankung schon in der Kindheit durch Entwicklungsverzögerung, Kleinwuchs, muskuläre Belastungsintoleranz, Migräne, epileptische Anfälle und schlaganfallähnliche Episoden. Im Verlauf treten häufig Schwerhörigkeit, Diabetes mellitus sowie kardiale und gastrointestinale Manifestationen hinzu. Die schlaganfallähnlichen Episoden wurden in einem Konsensuspapier definiert als sich subakut entwickelnde enzephalopathische Krisen mit neurologischen und psychiatrischen Symptomen (unter anderem Bewusstseinsstörung, Kopfschmerzen, epileptische Anfälle, visuelle Ausfälle, visuelle Halluzinationen, Agitation, Verhaltensstörungen), die auf dem Boden epileptischer Aktivität entstehen (19). Im cMRT imponieren sie als meist okzipital gelegene, nicht an Gefäßterritorien gebundene, kortikale Hyperintensitäten (Abbildung 1b). Diese können sich zusammen mit der klinischen Symptomatik komplett zurückbilden oder zu kortikalen laminären Nekrosen entwickeln. Im längeren Verlauf entwickeln Patienten mit MELAS meist eine deutliche Hirnatrophie und Demenz. Die Lebenserwartung ist aufgrund sehr variabler Verläufe im Einzelfall schwer zu beziffern, aber im Schnitt deutlich vermindert. Bei voller Erkrankungsausprägung lag die mediane Überlebenszeit bei 16,9 Jahren ab Beginn der neurologischen Manifestationen, das mittlere Todesalter bei 34,5 ±19 Jahren (20). Die häufigsten Todesursachen sind Status epilepticus und kardiale Ereignisse.
Die Ursache von MELAS ist in > 80 % der Fälle die Mutation m.3243A>G der mtDNA, die zu einer Konformationsänderung der tRNA, die Leucin transferiert, führt, und dadurch eine verminderte mitochondriale Proteinsynthese bewirkt. Daneben sind zahlreiche andere mtDNA-Mutationen beschrieben. Die Diagnose wird durch den Nachweis der Mutation im Blut (Leukozyten) beziehungsweise noch sensitiver im Urinsediment gesichert. Muskelbiopsien sind diagnostisch meist nicht mehr erforderlich.
Der Schweregrad der Erkrankung korreliert mit dem Anteil mutierter mtDNA gegenüber Wildtyp-mtDNA. In nur circa 10 % der m.3243-Mutationsträger manifestiert sich das MELAS-Vollbild. Häufiger kommen lediglich eine Kombination aus Diabetes und Schwerhörigkeit („maternally inherited diabetes and deafness“ [MIDD], 30 %) und andere Symptomkonstellationen vor, die die Kriterien für MELAS nicht erfüllen (21). Heteroplasmiegrad und Phänotyp können auch innerhalb einer Familie sehr variabel sein.
In der symptomorientierten Therapie ist die konsequente antiepileptische Behandlung zur Kupierung und zur Sekundärprophylaxe von Anfällen und schlaganfallähnlichen Episoden besonders bedeutsam. Empfohlen werden vor allem neuere Antiepileptika wie Levetiracetam, Lamotrigin und Lacosamid, wohingegen ältere Antiepileptika mitochondrientoxisch sein können und insbesondere Valproat sogar kontraindiziert ist. Der Einsatz von L-Arginin wird kontrovers diskutiert und mangels ausreichender Evidenz im Konsensuspapier (19) nicht empfohlen. Spezifische, den Krankheitsverlauf positiv beeinflussende Therapien gibt es bislang nicht. Eine randomisierte kontrollierte Studie mit Dichloroacetat zeigte keinen Effekt und musste wegen Nebenwirkungen (toxische Neuropathie) sogar abgebrochen werden (22).
Weitere wichtige MitE sind im eSupplement und in Tabelle 2 dargestellt.
Spezielle Aspekte
Herzbeteiligung
Aufgrund ihres hohen Energieverbrauchs sind Herzmuskelzellen für Störungen des mitochondrialen Energiestoffwechsels besonders anfällig. Kardiovaskuläre Symptome wurden in unserer Kohorte bei 24 % der Patienten mit Beginn der Erkrankung < 18. Lebensjahr und bei 13 % der Patienten mit Beginn ≥ 18. Lebensjahr (Tabelle 1) beobachtet. Am Herzen erkranken sowohl der Herzmuskel (Kardiomyopathien) als auch das Reizleitungssystem (23). Charakteristisch ist zum Beispiel die hypertrophe Kardiomyopathie bei MELAS (Abbildung 1c) mit typischem Vernarbungsmuster. Klinisch führt diese Herzerkrankung zu Belastungsdyspnoe und Herzinsuffizienz; die Myokardnarben können Ausgangspunkt für ventrikuläre Arrhythmien (bis hin zum plötzlichen Herztod) sein (24).
Patienten mit chronisch-progredienter externer Ophthalmoparese (CPEO) und insbesondere dem Kearns-Sayre-Syndrom (KSS) hingegen weisen eher Reizleitungsstörungen (in Form von Schenkel- beziehungsweise AV-Blockierungen) sowie umschriebene Texturstörungen im Bereich des linksventrikulären Myokards (bei häufig noch erhaltener systolischer Herzfunktion) auf. Auch diese Patienten sind durch die primär bradykarden Herzrhythmusstörungen für den plötzlichen Herztod prädisponiert (25), der bei bis zu 20 % der Patienten mit KSS als Todesursache berichtet wird (26). Bereits bei Erstdiagnose einer MitE ist eine kardiale Abklärung mittels EKG und Echokardiografie empfehlenswert, gegebenenfalls auch eine ergänzende Herz-MRT-Untersuchung. Regelmäßige Langzeit-EKG-Kontrollen sind für therapeutische Entscheidungen (zum Beispiel über die Notwendigkeit eines Schrittmachers beziehungsweise Defibrillators) von zentraler Bedeutung.
Anästhesie
Die durch MitE besonders betroffenen Organsysteme (zentrales Nervenystem, Herz, Muskulatur) sind auch Zielorgane für Narkosemedikamente. Daraus ergibt sich häufig eine erhöhte Sensitivität gegenüber den Wirkstoffen. Dies erfordert eine bedachte Auswahl und Dosierung. Durch die Heterogenität von MitE und die limitierte Evidenz muss die Narkose individuell auf jeden Patienten abgestimmt werden. Dazu sind eine umfängliche präoperative Untersuchung und Aufklärung notwendig. Grundsätzlich kann jedes Narkosemittel die mitochondriale Funktion unterdrücken. Vor, während und nach der Narkose ist bei Patienten mit MitE unbedingt darauf zu achten, dass Störungen des Zuckerstoffwechsels, der Körpertemperatur, der Elektrolyte und des Wasserhaushalts geringgehalten werden. Postoperativ ist eine Überwachung auf der Intensivstation angezeigt (27, 28).
Impfungen
Infektionskrankheiten stellen für Patienten mit MitE ein besonderes Risiko dar. Eine Entzündungsreaktion, insbesondere Fieber, kann eine klinische Verschlechterung hervorrufen, zum Teil mit letalen Konsequenzen. Da es keine wissenschaftlichen Belege für einen negativen Einfluss von Impfungen gibt, empfehlen sowohl das US-amerikanische Center for Disease Control and Prevention als auch die Weltgesundheitsorganisation für Patienten mit MitE die gleichen Impfungen wie für die gesunde Population (29, 30).
COVID-19
Die Infektionskrankheit COVID-19 kann ein besonderes Risiko für Patienten mit MitE darstellen, zum Beispiel wenn im Rahmen der MitE Diabetes mellitus, Kardiomyopathie oder Atemschwäche vorliegen. Zudem gibt es experimentelle Hinweise darauf, dass eine mitochondriale Dysfunktion einen schweren Verlauf einer COVID-19-Infektion begünstigen könnte (31). Entsprechend sollten sich Patienten mit MitE vor einer Ansteckung besonders schützen und sich auch gegen COVID-19 impfen lassen.
Acknowledgments
Wir danken Dr. Sarah Stenton, Dr. Boriana Büchner und Stefan Weißinger für die Unterstützung bei der Erstellung der Abbildungen sowie Prof. Dr. Thomas Meitinger für kritische Diskussionen. Außerdem danken wir dem Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) für die Forschungsförderung im Rahmen des Deutschen Netzwerks für mitochondriale Erkrankungen (mitoNET, 01GM1906A für TK, CK, FD und HP) und des E-Rare-Projekts GENOMIT (01GM1920B für TK und HP).
Interessenkonflikt
Prof. Klopstock erhielt Drittmittel zur Durchführung klinischer Studien von Santhera Pharmaceuticals, GenSight Biologics, Khondrion und Stealth BioTherapeutics. Er ist Vorsitzender des gemeinnützigen Vereins Deutsches mitoNET e. V., dieser erhielt Spenden von Santhera Pharmaceuticals und GenSight Biologics. Er erhielt Honorare für Beratertätigkeiten von Santhera Pharmaceuticals, GenSight Biologics, Chiesi GmbH und Pretzel Therapeutics. Für Vorträge wurde er honoriert von Santhera Pharmaceuticals, GenSight Biologics und Chiesi GmbH. Zudem wurden von den genannten Firmen zum Teil Kongressgebühren sowie Reise- und Übernachtungskosten erstattet.
PD Dr. Priglinger erhielt Studienunterstützung (Drittmittel) von Gensight Biologics und Iveric Bio. Sie wurde für Vorträge honoriert von Novartis und Chiesi GmbH und erhielt Reise- und Übernachtungskosten erstattet von Recordati Pharma.
Prof. Yilmaz erhielt Vortrags- und Beratungshonorare von Alnylam Therapeutics GmbH, Pfizer Pharma GmbH und Akcea Therapeutics GmbH; zudem bestehen wissenschaftliche Kooperationen mit Philips und Circle Cardiovascular Imaging Inc.
Prof. Kornblum bekam Beratungshonorare und Reisekostenerstattung von Stealth Biotherapeutics. Sie wurde für Vorträge honoriert von Novartis und Santhera Pharmaceuticals. Studienunterstützung (Drittmittel) wurde ihr zuteil von Stealth Biotherapeutics. Sie koordiniert die deutschen DGN/AWMF-Leitlinien zum Thema „Mitochondriale Erkrankungen“.
Prof. Distelmaier bekam Reisekostenerstattung und Vortragshonorare von Santhera Pharmaceuticals.
Dr. Prokisch erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 19. 11. 2020, revidierte Fassung angenommen: 20. 5. 2021
Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Thomas Klopstock, FEAN
Friedrich-Baur-Institut an der Neurologischen Klinik
LMU Klinikum, Ludwig-Maximilians-Universität München
Ziemssenstraße 1, 80336 München
tklopsto@med.LMU.de
Zitierweise
Klopstock T, Priglinger C, Yilmaz A, Kornblum C, Distelmaier F, Prokisch H: Mitochondrial disorders. Dtsch Arztebl Int 2021; 118: 741–8. DOI: 10.3238/arztebl.m2021.0251.
►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de
Zusatzmaterial
eSupplement, eKasten, eGrafiken:
www.aerzteblatt.de/m2021.0251 oder über QR-Code
Augenklinik, LMU Klinikum, Ludwig-Maximilians-Universität München: PD Dr. med. Claudia Priglinger
Klinik für Kardiologie, Universitätsklinikum Münster: Prof. Dr. med. Ali Yilmaz
Klinik und Poliklinik für Neurologie, Universitätsklinikum Bonn: Prof. Dr. med. Cornelia Kornblum
Klinik für Allgemeine Pädiatrie, Neonatologie und Kinderkardiologie, Universitätsklinikum Düsseldorf: Prof. Dr. med. Felix Distelmaier
Institut für Neurogenomik, Helmholtz Zentrum München; Institut für Humangenetik, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München (TUM): Dr. rer. nat. Holger Prokisch
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Koch, Christian A.
Klopstock, Thomas