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Hintergrund: Fortschritte bei Systemtherapie und Bildgebung führen zu einer höheren Inzidenz von Hirnmetastasen. Zur Behandlung von Hirnmetastasen sind stereotaktische Radiotherapie, Radiochirurgie, systemische Immuntherapie und zielgerichtete Therapie wichtige evidenzbasierte Therapieoptionen. Die aktuelle Arbeit fasst die vorhandene Evidenz in den drei wichtigsten Hirnmetastasen verursachenden Entitäten zusammen: nichtkleinzelliges Lungenkarzinom, Mammakarzinom und malignes Melanom.

Methode: Für diesen narrativen Review erfolgte eine selektive Literaturrecherche in PubMed, wobei Originalarbeiten, Metaanalysen und systematische Reviews eingeschlossen wurden. Die Studien wurden von einem Expertenpanel mit Vertreterinnen und Vertretern aus Radioonkologie, Neurochirurgie und Onkologie ausgewertet und diskutiert.

Ergebnisse: Bisher fehlen prospektive randomisierte Studien zur optimalen Kombination von lokaler stereotaktischer Radiatio und systemischer Immuntherapie beziehungsweise zielgerichteter Therapie. Retrospektive Arbeiten beschreiben konsistent einen Vorteil der frühen kombinierten Behandlung mit Systemtherapie und insbesondere mit fokaler Radiotherapie im Vergleich zur sequenziellen Therapie. Zwei Metaanalysen retrospektiver Daten von Patientinnen und Patienten, die größtenteils unter einem nichtkleinzelligen Lungenkarzinom oder einem Melanom litten, zeigten ein verbessertes Gesamtüberleben bei kombinierter Therapie aus fokaler Radiotherapie und Checkpoint-Inhibitoren (12-Monats Gesamtüberleben kombiniert versus nicht-kombiniert: 64,6 % und 51,6 %, p < 0,001). Bei ausgewählten Patienten mit kleinen asymptomatischen Hirnmetastasen in unkritischen Lokalisationen kann eine alleinige systemische Therapie diskutiert werden, wenn eine engmaschige Nachsorge auf der Basis cranialer Magnetresonanztomografie gesichert ist.

Schlussfolgerung: Die Behandlung von Hirnmetastasen sollte in einem multidisziplinären Team erfolgen, um für Patienten individuelle beziehungsweise optimale Sequenzen aus lokalen und systemischen Therapien festzulegen.

LNSLNS

Patienten und Patientinnen mit Hirnmetastasen zeigen ohne Behandlung ein medianes Überleben von etwa einem Monat (e1). Lungenkarzinom, Mammakarzinom und malignes Melanom sind die häufigsten Ursachen von Hirnmetastasen (67–80 % aller Hirnmetastasen) (e2). Fortschritte der Bildgebung sowie neue Therapieoptionen, insbesondere zielgerichtete und immuntherapeutische Medikamente, haben zu längerem Gesamtüberleben (OS) und zu einer steigenden Inzidenz von Hirnmetastasen geführt (e2, e3, e4). So erhöhte sich das mediane Überleben von Patienten mit Hirnmetastasen von 1986–1999 zu 2010–2020 von fünf auf sieben Monate (e4). Traditionell kommen überwiegend neurochirurgische Ansätze, insbesondere bei solitären Metastasen mit kritischer Raumforderung (e5), Ganzhirnbestrahlung (WBRT, „whole brain radiation therapy“) und bestmögliche unterstützende Behandlung („best supportive care“) zur therapeutischen Anwendung. Zusätzlich stehen heute die stereotaktische Radiotherapie (lokale Bestrahlung in mehreren Fraktionen) beziehungsweise Radiochirurgie (RC, lokale Bestrahlung in Einzeit) und außer den „klassischen“ Chemotherapien neue personalisierte Systemtherapien zur Verfügung (e6). Diese Immuntherapien beziehungsweise zielgerichteten Therapien haben in selektierten Fällen eine deutlich höhere klinische Ansprechrate als Chemotherapien – sowohl extra- als auch intrakraniell. Prädiktive molekulare Marker aus Gewebe und Blut ermöglichen eine Aussage über die Wahrscheinlichkeit des Ansprechens (e7).

Die optimale multimodale Behandlung von Hirnmetastasen stellt aktuell eine besondere Herausforderung dar. In randomisierten Studien konnte mittels radiochirurgischer Bestrahlung ohne zusätzliche Ganzhirnbestrahlung eine dauerhafte Metastasenkontrolle bei besserem oder gleichem OS etabliert werden (e8, e9). Diese Studien haben aber meist unterschiedliche Histologen eingeschlossen und stammen aus der Ära vor Verfügbarkeit effektiver Systemtherapie. Ebenso sind zielgerichtete und immuntherapeutische Medikamente heute evidenzbasierte Therapiestandards; in den Zulassungsarbeiten wurden aber häufig Patienten mit insbesondere symptomatischen Hirnmetastasen ausgeschlossen. Erst in sekundären Analysen konnte für ausgewählte Medikamente eine hohe zerebrale Aktivität gezeigt werden. Eine mögliche Herabsetzung der Integrität der Blut-Hirn- beziehungsweise der Blut-Tumor-Schranke durch die Strahlentherapie bildet die theoretische Basis für eine verbesserte Wirksamkeit, insbesondere bei nicht oder schwer ZNS-gängigen Pharmaka (ZNS, Zentralnervensystem) (e10). In der vorliegenden Arbeit soll eine Übersicht über die Kombination dieser neuen System- und Strahlentherapieoptionen bei den Tumorentitäten, die am häufigsten Hirnmetastasen verursachen, gegeben werden.

Methoden

Für diesen narrativen Review erfolgte eine selektive Literaturrecherche in PubMed in englischer Sprache, wobei Originalarbeiten, Metaanalysen und systematische Reviews eingeschlossen wurden. Gesucht wurde nach Studien zu Hirnmetastasen des nichtkleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC), malignen Melanoms und Mammakarzinoms, die mit einer Kombination aus Immuntherapie beziehungsweise zielgerichteter Therapie und Bestrahlung behandelt wurden. Es wurden sowohl retrospektive als auch prospektive Studien eingeschlossen. Die Studien wurden von einem Expertenpanel bestehend aus Vertreterinnen und Vertretern der Radioonkologie, Neurochirurgie und Onkologie ausgewertet. Hierbei wurden Patientenzahl, Bestrahlungstechnik, Systemtherapie, Toxizität, intrakranielles Ansprechen und Gesamtüberleben berücksichtigt.

Fokale Radiotherapie bei Hirnmetastasierung

Bei limitierter zerebraler Metastasierung (bis zu 3–4 Hirnmetastasen mit einem maximalen Durchmesser von 4 cm) und ohne ausgeprägte klinische Symptomatik ist die Radiochirurgie die strahlentherapeutische Methode der Wahl. Durch die Behandlung mit deutlich höherer Äquivalenzdosis im Vergleich zur traditionellen Ganzhirnbestrahlung wird auch bei radioresistenten Histologien wie Melanom oder Nierenzellkarzinom (e11-e13) bei 70–90 % der Patienten eine langfristige lokale Tumorkontrollrate erreicht. Die hohe Präzision und Fokussierung (Abbildung) der Bestrahlung erklärt das günstige Nebenwirkungsprofil; eine Radionekrose tritt als häufige Nebenwirkung bei bis zu einem Viertel der Behandlungen auf (e14). Basierend auf mehreren randomisierten Studien ist die alleinige Radiochirurgie ohne vorhergehende Ganzhirnbestrahlung der Therapiestandard (e9, e15). Nach alleiniger RC kommt es zwar häufiger zu einem distanten zerebralen Progress (Auftreten neuer Hirnmetastasen außerhalb vorbehandelter Areale), was aber mit keiner Verschlechterung des Gesamtüberlebens verbunden ist (e9). Die neurokognitiven Funktionen werden durch den Verzicht auf die Ganzhirnbestrahlung besser bewahrt (e16). Allerdings ist eine engmaschige Nachsorge auf Basis cranialer Magnetresonanztomografie (cMRT) alle 2–3 Monate obligat – um neue Hirnmetastasen früh zu entdecken und dann einer Salvage-RC oder Ganzhirnbestrahlung zuzuführen.

Stereotaktische Bestrahlungsplanung bei einem Patienten mit elf Hirnmetastasen (Zielvolumen links und Dosisverteilung rechts).
Abbildung
Stereotaktische Bestrahlungsplanung bei einem Patienten mit elf Hirnmetastasen (Zielvolumen links und Dosisverteilung rechts).

Yamamoto et al. berichteten, dass die alleinige Radiochirurgie auch bei Vorliegen von > 3–4 Hirnmetastasen eine Therapieoption darstellt: In einer prospektiven Beobachtungsstudie wurde bei Patienten mit 5–10 Metastasen kein schlechteres OS als bei Patienten mit 2–4 Metastasen berichtet (n = 1 194) (e17).

Es kann gefolgert werden, dass bei ausgewählten Patienten mit begrenzter Metastasenzahl und begrenztem kumulativem Metastasenvolumen die alleinige Radiochirurgie im Vergleich zur Ganzhirnbestrahlung eine solide Therapiealternative darstellt.

Die Metastasenchirurgie stellt insbesondere bei großen solitären Raumforderungen mit resultierender klinischer Symptomatik, guter chirurgischer Erreichbarkeit und limitierter Systemerkrankung sowie bei infratentorieller Lokalisation ein wichtiges Instrument in der lokalen Therapie dar (e5, e18). In solchen Fällen kommt auch der medikamentösen Therapie des weitestgehend vasogenen peritumoralen Ödems (als Ausdruck einer gestörten Blut-Hirn-Schranke), beispielsweise durch Kortikosteroide, ein hoher Stellenwert zu (e18).

Therapie-assoziierte Veränderungen neurokognitiver Funktionen

Bei einer Mehrzahl der Patienten kommt es Monate nach Ende einer Ganzhirnbestrahlung zu einer Verschlechterung der tumorbedingt meist bereits kompromittierten neurokognitiven Fähigkeiten (e19). Diese beeinflussen Alltagskompetenzen und Lebensqualität (e20), belasten nahestehende Personen und stehen damit im Kontrast zu einer oftmals sehr limitierten lebensverlängernden Wirkung der WBRT (e21).

Die kognitionsbezogene Neurotoxizität ist nach WBRT deutlich ausgeprägter als nach alleiniger Radiochirurgie (e22), insbesondere wenn funktionell besonders vulnerable Strukturen wie der Hippocampus keine besondere Schonung erfahren (e23, e24). In diesem Sinne zeigte eine randomisierte Studie eine deutlich erhöhte Wahrscheinlichkeit der Entwicklung von Defiziten in Lern- und Gedächtnisfunktionen bei Kombination von RC mit WBRT (52 %) versus alleinige RC (24 %) (e19). Der Einsatz von RC auch im Rahmen von Kombinationstherapien hat somit als Alternative zur WBRT das Potenzial, die kognitionsrelevante Neurotoxizität zu reduzieren.

Allerdings zeigen auch bestimmte Chemotherapien und andere Systemtherapien (zum Beispiel die T-Zell-vermittelte Immuntherapie) geringe Raten an Neurotoxizität (e25, e26).

Nichtkleinzelliges Lungenkarzinom

Alleinige Systemtherapie

Bezüglich der Systemtherapie muss zwischen NSCLC mit aktivierender Mutation (EGFR, ALK, ROS1, BRAF) und der Möglichkeit einer Therapie mit einem Tyrosinkinaseinhibitor (TKI) sowie NSCLC ohne diese Option unterschieden werden. Die meisten Phase-3-Studien zu zielgerichteten TKI haben Hirnmetastasen-spezifische Endpunkte (Tabelle 1). Für den EGFR- und ALK-Inhibitor der dritten Generation Osimertinib konnten deutlich höhere intrakranielle Ansprechraten gezeigt werden als bei Erstgeneration-TKI (1). Ein weiterer Effekt der TKI-Therapie ist die Prävention von neuen Hirnmetastasen. So wurde für Drittgeneration-TKI gezeigt, dass weniger neue Hirnmetastasen auftreten als unter der Therapie mit Erstgeneration-TKI (4,6 % Alectinib versus 31,5 % Crizotinib; 5 % Osimertinib versus 18 % Erstgeneration-TKI) (1, 2).

Studien mit alleiniger zielgerichteter Therapie beziehungsweise Immuntherapie bei Hirnmetastasen
Tabelle 1
Studien mit alleiniger zielgerichteter Therapie beziehungsweise Immuntherapie bei Hirnmetastasen

Bei Patienten ohne aktivierende Mutation gibt es nur sehr eingeschränkte Daten zur Monotherapie mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) oder Chemotherapie. Einige kleine Studien untersuchten die alleinige Chemotherapie bei Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen; jedoch sind die Ergebnisse bei vorzeitigem Abbruch nur schwer zu interpretieren (3). Eine kleine Phase-2-Studie inkludierte 18 Patienten mit Lungenkarzinom und asymptomatischen Hirnmetastasen zur alleinigen Therapie mit Pembrolizumab mit deutlich geringerer intra- als extracranialer Aktivität (4).

Zielgerichtete Therapie beziehungsweise Immuntherapie und Radiotherapie

Für das NSCLC existieren keine randomisierten Daten zur optimalen Sequenz und Kombination von zielgerichteter Therapie oder ICI mit lokaler Strahlentherapie.

Bei Vorliegen einer aktivierenden EGFR-Mutation wird in retrospektiven Arbeiten mit 176 bis 351 Patienten und Therapie mit Erlotinib (5), Gefinitib (6) und Osimertinib als TKI der dritten Generation (7) ein verbessertes Gesamtüberleben nach früher Radiochirurgie beschrieben im Vergleich zur sequenziellen Therapie mit Einsatz der Radiochirurgie erst bei Tumorprogress (Tabelle 2).

Zielgerichtete Therapie beziehungsweise Immuntherapie und stereotaktische Radiotherapie bei Hirnmetastasen des NSCLC
Tabelle 2
Zielgerichtete Therapie beziehungsweise Immuntherapie und stereotaktische Radiotherapie bei Hirnmetastasen des NSCLC

Eine Metaanalyse der bisherigen retrospektiven Studien unterstützt die Hypothese eines verbesserten Gesamtüberlebens bei früher kombinierter Therapie, wobei der Überlebensvorteil bei Patienten mit symptomatischen im Vergleich zu Patienten mit asymptomatischen Hirnmetastasen ausgeprägter war (8).

Für NSCLC-Patienten mit ALK-Translokation liegen nur wenige Daten zur optimalen Therapiesequenz vor; die bisherigen retrospektiven Daten deuten auf einen Vorteil der kombinierten Therapie hin (9).

Für die Mehrzahl der NSCLC-Patienten ohne aktivierende Treibermutation ist eine Immuntherapie alleine oder in Kombination mit Chemotherapie der medikamentöse Therapiestandard. Hier deuten eine Vielzahl von retrospektiven Studien sowie zwei Metaanalysen (10, 11), in denen größtenteils Daten von Patienten mit NSCLC oder Melanom eingeschlossen wurden, darauf hin, dass die Kombination aus Immuntherapie und früher Radiochirurgie das Überleben verbessern kann (12-Monats-Gesamtüberleben kombiniert versus nichtkombiniert: 64,6 % und 51,6 %, p < 0,001 [11]).

Mammakarzinom

Alleinige Systemtherapie (Tabelle 1)

Die Behandlungsoptionen von Hirnmetastasen des Mammakarzinoms sind abhängig vom molekularen Subtyp (12). Für das triple-negative Mammakarzinom gibt es keine Daten für eine alleinige Systemtherapie nach dem Auftreten von Hirnmetastasen. Bei Patientinnen mit luminalem Mammakarzinom gibt es ebenfalls keine prospektiven Daten zur alleinigen Systemtherapie; jedoch weisen retrospektive Analysen darauf hin, dass die kontinuierliche endokrine Therapie auch nach Auftreten von Hirnmetastasen von klinischem Vorteil für das Gesamtüberleben sein könnte (13).

Die meisten prospektiven Studien zur alleinigen Systemtherapie von Hirnmetastasen gibt es für Patientinnen mit HER2-positivem Mammakarzinom (Tabelle 1). Diese Patientinnen haben auch die beste Prognose in Bezug auf das Gesamtüberleben nach Diagnose von Hirnmetastasen (12). Die Kombination des HER2-TKI Lapatinib und des Chemotherapeutikums Capecitabin bei multiplen oligo- bis asymptomatischen Hirnmetastasen konnte die Zeit bis zur Progression um acht Monate verlängern (14). In einer randomisierten Nachfolgestudie wurde die Kombination des TKI Tucatinib mit Trastuzumab + Capecitabin im Vergleich zu Trastuzumab + Capecitabin untersucht. Im Tucatinib-Arm zeigte sich ein progressionsfreies Überleben von 9,9 Monaten im Vergleich zu 4,2 Monaten in der Kontrollgruppe (15).

In kleinen Fallserien konnte auch die Wirksamkeit von T-DM1, einem Trastuzumab-Chemotherapie-Konjugat, gezeigt werden (16). Trastuzumab-Deruxtecan, ebenfalls ein Trastuzumab-Chemotherapie-Konjugat, zeigte in den ersten Studien ebenfalls eine ähnlich hohe intrakranielle Effizienz und wird derzeit in einer auf Hirnmetastasen bezogenen Studie untersucht (17).

Zielgerichtete Therapie beziehungsweise Immuntherapie und Radiotherapie

Die Kombination von Strahlentherapie und Systemtherapie bei Hirnmetastasen des Mammakarzinoms wurde insbesondere in der Kombination Lapatinib und Radiochirurgie oder Lapatinib und Ganzhirnbestrahlung retrospektiv untersucht (Tabelle 3). Eine Metaanalyse berichtet diesbezüglich für den Zeitraum bis 2020 über sechs Studien mit insgesamt 843 HER2-positiven Patientinnen (442 HER2-amplifiziert, 399 Luminal-B-Erkrankung) (18). 279 Patientinnen wurden mit Lapatinib zusätzlich zu Trastuzumab +/− Chemoradiotherapie behandelt, während 610 Patientinnen eine Trastuzumab-basierte Behandlung oder nur eine Chemoradiotherapie erhielten. In allen Studien wurde überwiegend RC als lokale Therapie +/− WBRT eingesetzt (n = 404). Obwohl die WBRT nur in drei Studien eingesetzt wurde, stellte sie die häufigste Hauptbehandlungsoption nach Zahl der Patientinnen dar (n = 484). Alle eingeschlossenen Studien waren retrospektiv (19, 20, 21, 22, 23, 24). Die Kombination Trastuzumab plus Lapatinib war mit einem Überlebensvorteil im Vergleich zu jedem Wirkstoff allein verbunden (Hazard Ratio [HR]: 0,55; 95-%-Konfidenzintervall: [0,32; 0,92]). Die Kombination der RC mit Lapatinib zeigte eine bessere lokale Tumorkontrolle im Vergleich zur RC allein (HR: 0,47 [0,33; 0,66]).

Zielgerichtete Therapie beziehungsweise Immuntherapie und stereotaktische Radiotherapie bei Hirnmetastasen des Mammakarzinoms
Tabelle 3
Zielgerichtete Therapie beziehungsweise Immuntherapie und stereotaktische Radiotherapie bei Hirnmetastasen des Mammakarzinoms

Kim et al. konnten in einem retrospektiven Vergleich eine statistisch signifikante Zunahme der intrakraniellen Tumorkontrolle bei Lapatinib-Behandlung mit konkomitanter Strahlentherapie zeigen: 57 % komplettes Ansprechen von kombiniert behandelten Metastasen im Vergleich zu 38 % der nichtkombiniert behandelten Metastasen. Es gab keinen signifikanten Anstieg der objektiven Ansprechrate pro Patient (komplette Remission + partielle Remission, 75 % versus 57 %) (23). Die kumulative 12-Monats-Inzidenz eines distanten intrakraniellen Rezidivs nach RC + Lapatinib war 48 % (95-%-Konfidenzintervall: [28 %; 68 %]), im Vergleich zu 49 % [40 %; 58 %] nach alleiniger RC. Die Inzidenz von Radionekrosen war nach Kombinationstherapie versus nach RC allein nicht signifikant erhöht.

Miller et al. berichten über eine bessere distante Tumorkontrolle nach Kombinationstherapie im Vergleich zur alleinigen Strahlentherapie: 12-Monats-Inzidenz distanter Metastasen 9,2 versus 18,3 % (22). Eine Radionekrose trat häufiger nach alleiniger Strahlentherapie auf: 1,3 versus 6,3 %. Laufende Studien untersuchen prospektiv und randomisiert die Kombination von modernen Systemtherapien mit der Strahlentherapie bei Hirnmetastasen des Mammakarzinoms: Pembrolizumab und RC (NCT03449238), Atezolizumab und RC bei triple-negativen-Mammakarzinom-Patientinnen mit Hirnmetastasen (NCT03483012).

Malignes Melanom

Alleinige Systemtherapie

Bei Patienten mit neu diagnostiziertem metastasiertem Melanom und asymptomatischen Hirnmetastasen konnte die Kombination von Ipilimumab und Nivolumab intra- und extrakraniell ähnliche Ansprechraten erzielen. Eine komplette intrakranielle Remission wurde bei 26 % der Patienten beobachtet. Nach einem Jahr waren 59,5 % der Patienten intrakraniell progressionsfrei und 70,4 % der Patienten extrakraniell (25). Bei symptomatischen Patienten (n = 18) war die Effizienz mit einer intrakraniellen Ansprechrate von 16,6 % deutlich geringer (26). Auch in prospektiven Studien für eine BRAF-MEK-Inhibitor-Kombination wurde eine vergleichbare extra- wie intrakranielle Aktivität bei asymptomatischen Patienten mit neu diagnostizierten Hirnmetastasen gezeigt. Auch Patienten mit symptomatischen und zuvor lokal behandelten, nunmehr progredienten Hirnmetastasen waren eingeschlossen und zeigten ebenfalls intrakranielles Ansprechen von 44 % (27).

Die prospektiven Arbeiten zur alleinigen Systemtherapie beim malignen Melanom zeigen im Vergleich zu den Kombinationsansätzen mit fokaler Radiotherapie ein sehr gutes Ansprechen, jedoch muss hier die Auswahl der Patienten berücksichtigt werden. Das beste Ansprechen zeigte sich bei asymptomatischen Patienten ohne Kortisonbedarf. Auch war die Größe der Hirnmetastasen beschränkt. Derzeit laufen Studien wie die ABC-X-Study (NCT03340129), die zur adäquaten Beurteilung der optimalen Kombination beziehungsweise Sequenz von systemischer und lokaler Radiotherapie notwendig sind und deren Ergebnisse in den nächsten Jahren erwartet werden.

Zielgerichtete Therapie beziehungsweise Immuntherapie und Radiotherapie

Bisher wurden nur retrospektive Arbeiten zur Kombination aus Radiochirurgie und Immuntherapie beziehungsweise zielgerichteter Therapie bei Hirnmetastasen des Melanoms veröffentlicht; prospektive Studien werden aber gerade in zahlreichen Zentren durchgeführt.

Verschiedene Arbeiten geben Hinweise auf die Überlegenheit einer Kombination von RC und Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) beziehungsweise zielgerichteter Therapien im Vergleich zu Monotherapien mit alleiniger Systemtherapie oder RC (Tabelle 4):

Zielgerichtete Therapie beziehungsweise Immuntherapie und stereotaktische Radiotherapie bei Hirnmetastasen des malignen Melanoms
Tabelle 4
Zielgerichtete Therapie beziehungsweise Immuntherapie und stereotaktische Radiotherapie bei Hirnmetastasen des malignen Melanoms

In der retrospektiven Auswertung eines prospektiven Registers von 262 Patienten, die entweder mit ICI oder zielgerichteter Therapie behandelt worden waren, zeigte sich nach Propensity Score Matching ein signifikanter Überlebensvorteil für Patienten, die eine kombinierte Radiotherapie (ICI + RC oder WBRT) erhalten hatten im Vergleich zu Patienten, die nicht kombiniert behandelt worden waren (28).

In einem systematischen Review von 95 Studien zu Patienten mit Melanom-Hirnmetastasen wurden die beste Tumorkontrolle und das längste Überleben mit der Kombination von Strahlentherapie und Immuntherapie oder zielgerichteter Therapie erreicht. In Bezug auf das Timing der Therapien wurde das beste Outcome erzielt, wenn die Strahlentherapie vor oder während der systemischen Therapie verabreicht wurde (29).

Lehrer et al. untersuchten in einer Metaanalyse die Kombination von RC und ICI bei Hirnmetastasen basierend auf individuellen Patientendaten (n = 534). Die Mehrheit der Patienten litt hierbei unter einem Melanom. Das 1-Jahres-Gesamtüberleben war statistisch signifikant verbessert für die gleichzeitige gegenüber der nichtgleichzeitigen Therapie (64,6 % versus 51,6 %). Auch bei der regionalen Hirnkontrolle nach einem Jahr war die gleichzeitige Verabreichung von ICI und RC überlegen gegenüber der sequenziellen Verabreichung der ICI vor der RC (38,1 % versus 12,3 %) (11).

Schlussfolgerung

Die Prognose von Patienten mit Hirnmetastasen hat sich in den letzten Jahren erheblich verbessert, so dass Lebensqualität und das Vermeiden von neurokognitiven Konsequenzen unkontrollierter Hirnmetastasen, aber auch der Therapie selbst an Bedeutung gewinnen. Die Ergebnisse prospektiver randomisierter Studien zur optimalen Kombination und zeitlichen Sequenz von moderner Strahlentherapie und Systemtherapie werden erst in den nächsten Jahren erwartet.

Neben einer möglichen neurochirurgischen Indikation ist die multimodale Kombination bestehend aus initial applizierter lokaler Radiotherapie sowie zielgerichteter Therapie oder Immuntherapie auf Basis der aktuellen Evidenz eine sichere Behandlungsstrategie, die eine bestmögliche Kontrolle der Hirnmetastasen erlaubt. Auch bei Vorliegen mehrerer Hirnmetastasen hat die Radiochirurgie die Ganzhirnbestrahlung in vielen Situationen abgelöst.

Interessenkonflikt
PD Kaul erhielt Reisekostenerstattungen von der Firma Accuray.

Prof. Berghoff wurde für Beratertätigkeit honoriert von den Firmen Roche und Daiichi. Teilnahmegebühren, Reise und Übernachtungskosten für Kongresse wurden ihr erstattet von den Firmen Roche, Amgen, Daiichi und Abbvie; Vortragshonorare bekam sie von der Firma Bristol-Myers Squibb. Für ein von ihr initiiertes Forschungsvorhaben erhielt sie finanzielle Förderung durch die Firma Daiichi.

Die übrigen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 31. 3. 2021, revidierte Fassung angenommen: 6. 9. 2021

Anschrift für die Verfasser
PD Dr. med. David Kaul
Charité – Universitätsmedizin Berlin
Augustenburger Platz 1, intern: Südring 5
13353 Berlin
david.kaul@charite.de

Zitierweise
Kaul D, Berghoff AS, Grosu AL, Weiß Lucas C, Guckenberger M: Focal radiotherapy of brain metastases in combination with immunotherapy and targeted drug therapy. Dtsch Arztebl Int 2021; 118: 759–66. DOI: 10.3238/arztebl.m2021.0332

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
eLiteratur:
www.aerzteblatt.de/m2021.0332 oder über QR-Code

cme plus

Dieser Beitrag wurde von der Nordrheinischen Akademie für ärztliche Fort- und Weiterbildung zertifiziert. Die Fragen zu diesem Beitrag finden Sie unter http://daebl.de/RY95. Einsendeschluss ist der 11. 11. 2022.

Die Teilnahme ist möglich unter cme.aerztebatt.de

1.
Reungwetwattana T, Nakagawa K, Cho BC, et al.: CNS response to osimertinib versus standard epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in patients with untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2018; 36: 3290–7 CrossRef MEDLINE
2.
Gadgeel S, Peters S, Mok T, et al.: Alectinib versus crizotinib in treatment-naive anaplastic lymphoma kinase-positive (ALK+) non-small-cell lung cancer: CNS efficacy results from the ALEX study. Ann Oncol 2018; 29: 2214–22 CrossRef MEDLINE PubMed Central
3.
Besse B, Le Moulec S, Mazieres J, et al.: Bevacizumab in patients with nonsquamous non-small cell lung cancer and asymptomatic, untreated brain metastases (BRAIN): a nonrandomized, phase II study. Clin Cancer Res 2015; 21: 1896–903 CrossRef MEDLINE
4.
Goldberg SB, Gettinger SN, Mahajan A, et al.: Pembrolizumab for patients with melanoma or non-small-cell lung cancer and untreated brain metastases: early analysis of a non-randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016; 17: 976–83 CrossRef
5.
Magnuson WJ, Lester-Coll NH, Wu AJ, et al.: Management of brain metastases in tyrosine kinase inhibitor-naive epidermal growth factor receptor-mutant non-small-cell lung cancer: a retrospective multi-institutional analysis. J Clin Oncol 2017; 35: 1070–7 CrossRef MEDLINE
6.
Miyawaki E, Kenmotsu H, Mori K, et al.: Optimal sequence of local and EGFR-TKI therapy for EGFR-mutant non-small cell lung cancer with brain metastases stratified by number of brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2019; 104: 604–13 CrossRef MEDLINE
7.
Lee JH, Chen HY, Hsu FM, et al.: Cranial irradiation for patients with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutant lung cancer who have brain metastases in the era of a new generation of EGFR inhibitors. Oncologist 2019; 24: e1417–25 CrossRef
8.
Dong K, Liang W, Zhao S, et al.: EGFR-TKI plus brain radiotherapy versus EGFR-TKI alone in the management of EGFR-mutated NSCLC patients with brain metastases. Transl Lung Cancer Res 2019; 8: 268–79 CrossRef MEDLINE PubMed Central
9.
Ni J, Li G, Yang X, et al.: Optimal timing and clinical value of radiotherapy in advanced ALK-rearranged non-small cell lung cancer with or without baseline brain metastases: implications from pattern of failure analyses. Radiat Oncol 2019; 14: 44 CrossRef MEDLINE PubMed Central
10.
Lu VM, Goyal A, Rovin RA, Lee A, McDonald KL: Concurrent versus non-concurrent immune checkpoint inhibition with stereotactic radiosurgery for metastatic brain disease: a systematic review and meta-analysis. J Neurooncol 2019; 141: 1–12 CrossRef MEDLINE
11.
Lehrer EJ, Peterson J, Brown PD, et al.: Treatment of brain metastases with stereotactic radiosurgery and immune checkpoint inhibitors: An international meta-analysis of individual patient data. Radiother Oncol 2019; 130: 104–12 CrossRef MEDLINE
12.
Sperduto PW, Mesko S, Li J, et al.: Beyond an updated graded prognostic assessment (Breast GPA): a prognostic index and trends in treatment and survival in breast cancer brain metastases from 1985 to today. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2020; 107: 334–43 CrossRef MEDLINE PubMed Central
13.
Bergen ES, Berghoff AS, Medjedovic M, et al.: Continued endocrine therapy is associated with improved survival in patients with breast cancer brain metastases. Clin Cancer Res 2019; 25: 2737–44 CrossRef MEDLINE
14.
Bachelot T, Romieu G, Campone M, et al.: Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE): a single-group phase 2 study. Lancet Oncol 2013; 14: 64–71 CrossRef
15.
Lin NU, Borges V, Anders C, et al.: Intracranial efficacy and survival with tucatinib plus trastuzumab and capecitabine for previously treated HER2-positive breast cancer with brain metastases in the HER2CLIMB trial. J Clin Oncol 2020; 38: 2610–9 CrossRef MEDLINE PubMed Central
16.
Bartsch R, Berghoff AS, Vogl U, et al.: Activity of T-DM1 in Her2-positive breast cancer brain metastases. Clin Exp Metastasis 2015; 32: 729–37 CrossRef MEDLINE
17.
Modi S, Saura C, Yamashita T, et al.: Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2020; 382: 610–21 CrossRef MEDLINE PubMed Central
18.
Khan M, Zhao Z, Arooj S, Zheng T, Liao G: Lapatinib plus local radiation therapy for brain metastases from HER-2 positive breast cancer patients and role of trastuzumab: a systematic review and meta-analysis. Front Oncol 2020; 10: 576926 CrossRef MEDLINE PubMed Central
19.
Bartsch R, Bago-Horvath Z, Berghoff A, et al.: Ovarian function suppression and fulvestrant as endocrine therapy in premenopausal women with metastatic breast cancer. Eur J Cancer 2012; 48: 1932–8 CrossRef CrossRef MEDLINE
20.
Yap YS, Cornelio GH, Devi BC, et al.: Brain metastases in Asian HER2-positive breast cancer patients: anti-HER2 treatments and their impact on survival. Br J Cancer 2012; 107: 1075–82 CrossRef MEDLINE PubMed Central
21.
Yomo S, Hayashi M, Cho N: Impacts of HER2-overexpression and molecular targeting therapy on the efficacy of stereotactic radiosurgery for brain metastases from breast cancer. J Neurooncol 2013; 112: 199–207 CrossRef MEDLINE
22.
Miller JA, Kotecha R, Ahluwalia MS, et al.: Overall survival and the response to radiotherapy among molecular subtypes of breast cancer brain metastases treated with targeted therapies. Cancer 2017; 123: 2283–93 CrossRef MEDLINE
23.
Kim JM, Miller JA, Kotecha R, et al.: Stereotactic radiosurgery with concurrent HER2-directed therapy is associated with improved objective response for breast cancer brain metastasis. Neuro Oncol 2019; 21: 659–68 CrossRef MEDLINE PubMed Central
24.
Parsai S, Miller JA, Juloori A, et al.: Stereotactic radiosurgery with concurrent lapatinib is associated with improved local control for HER2-positive breast cancer brain metastases. J Neurosurg 2019; 132: 503–11 CrossRef MEDLINE
25.
Tawbi HAH, Forsyth PA, Algazi A, et al.: Combined nivolumab and ipilimumab in melanoma metastatic to the brain. N Engl J Med 2018; 379: 722–30 CrossRef MEDLINE PubMed Central
26.
Tawbi HAH, Forsyth PAJ, Hodi FS, et al.: Efficacy and safety of the combination of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) in patients with symptomatic melanoma brain metastases (CheckMate 204). Journal of Clinical Oncology 2019; 37: 9501 CrossRef
27.
Davies MA, Saiag P, Robert C, et al.: Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600-mutant melanoma brain metastases (COMBI-MB): a multicentre, multicohort, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017; 18: 863–73 CrossRef
28.
Tétu P, Allayous C, Oriano B, et al.: Impact of radiotherapy administered simultaneously with systemic treatment in patients with melanoma brain metastases within MelBase, a French multicentric prospective cohort. Eur J Cancer 2019; 112: 38–46 CrossRef MEDLINE
29.
van Opijnen MP, Dirven L, Coremans IEM, Taphoorn MJB, Kapiteijn EHW: The impact of current treatment modalities on the outcomes of patients with melanoma brain metastases: a systematic review. Int J Cancer 2020; 146: 1479–89 CrossRef MEDLINE PubMed Central
30.
Schuler M, Wu YL, Hirsh V, et al.: First-line afatinib versus chemotherapy in patients with non-small cell lung cancer and common epidermal growth factor receptor gene mutations and brain metastases. J Thorac Oncol 2016; 11: 380–90 CrossRef MEDLINE
31.
Bartsch R, Berghoff A, Pluschnig U, et al.: Impact of anti-HER2 therapy on overall survival in HER2-overexpressing breast cancer patients with brain metastases. Br J Cancer 2012; 106: 25–31 CrossRef MEDLINE PubMed Central
32.
Kotecha R, Kim JM, Miller JA, et al.: The impact of sequencing PD-1/PD-L1 inhibitors and stereotactic radiosurgery for patients with brain metastasis. Neuro Oncol 2019; 21: 1060–8 CrossRef CrossRef MEDLINE PubMed Central
33.
Mathew M, Tam M, Ott PA, et al.: Ipilimumab in melanoma with limited brain metastases treated with stereotactic radiosurgery. Melanoma Res 2013; 23: 191–5 CrossRef MEDLINE
34.
Kiess AP, Wolchok JD, Barker CA, et al.: Stereotactic radiosurgery for melanoma brain metastases in patients receiving ipilimumab: safety profile and efficacy of combined treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2015; 92: 368–75 CrossRef MEDLINE PubMed Central
35.
Diao K, Bian SX, Routman DM, et al.: Stereotactic radiosurgery and ipilimumab for patients with melanoma brain metastases: clinical outcomes and toxicity. J Neurooncol 2018; 139: 421–9 CrossRef MEDLINE PubMed Central
36.
Ahmed KA, Stallworth DG, Kim Y, et al.: Clinical outcomes of melanoma brain metastases treated with stereotactic radiation and anti-PD-1 therapy. Ann Oncol 2016; 27: 434–41 CrossRef CrossRef
37.
Ahmed KA, Freilich JM, Sloot S, et al.: LINAC-based stereotactic radiosurgery to the brain with concurrent vemurafenib for melanoma metastases. J Neurooncol 2015; 122: 121–6 CrossRef MEDLINE
e1.
Lang EF, Slater J: Metastatic brain tumors. Results of surgical and nonsurgical treatment. Surg Clin North Am 1964; 44: 865–72 CrossRef
e2.
Nayak L, Lee EQ, Wen PY: Epidemiology of brain metastases. Curr Oncol Rep 2012; 14: 48–54 CrossRef MEDLINE
e3.
Schellinger PD, Meinck HM, Thron A: Diagnostic accuracy of MRI compared to CCT in patients with brain metastases. J Neurooncol 1999; 44: 275–81 CrossRef MEDLINE
e4.
Steindl A, Kreminger J, Moor E, et al.: Clinical characterization of a real-life cohort of 6001 patients with brain metastases from solid cancers treated between 1986–2020. Profferred Paper, ESMO Virtual Congress 2020. Ann Oncol 2020; 31 (suppl. 4): S397–408 CrossRef
e5.
DGN - Deutsche Gesellschaft für Neurologie: Leitlinie Hirnmetastasen und Meningeosis neoplastica. www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/030-060l_S2k_Hirnmetastasen_Meningeosis_neoplastica_ 2015-06-abgelaufen.pdf (last accessed on 11 July 2021).
e6.
Suh JH, Kotecha R, Chao ST, Ahluwalia MS, Sahgal A, Chang EL: Current approaches to the management of brain metastases. Nat Rev Clin Oncol 2020; 17: 279–99 CrossRef MEDLINE
e7.
Berghoff AS, Bartsch R, Wohrer A, et al.: Predictive molecular markers in metastases to the central nervous system: recent advances and future avenues. Acta Neuropathol 2014; 128: 879–91 CrossRef MEDLINE
e8.
Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW, et al.: Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases: phase III results of the RTOG 9508 randomised trial. Lancet 2004; 363: 1665–72 CrossRef
e9.
Kocher M, Soffietti R, Abacioglu U, et al.: Adjuvant whole-brain radiotherapy versus observation after radiosurgery or surgical resection of one to three cerebral metastases: results of the EORTC 22952–26001 study. J Clin Oncol 2011; 29: 134–41 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e10.
Arvanitis CD, Ferraro GB, Jain RK: The blood-brain barrier and blood-tumour barrier in brain tumours and metastases. Nat Rev Cancer 2020; 20: 26–41 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e11.
Mori Y, Kondziolka D, Flickinger JC, Kirkwood JM, Agarwala S, Lunsford LD: Stereotactic radiosurgery for cerebral metastatic melanoma: factors affecting local disease control and survival.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42: 581–9.
e12.
Mori Y, Kondziolka D, Flickinger JC, Logan T, Lunsford LD: Stereotactic radiosurgery for brain metastasis from renal cell carcinoma. Cancer 1998; 83: 344–53 CrossRef
e13.
Lesueur P, Lequesne J, Barraux V, et al.: Radiosurgery or hypofractionated stereotactic radiotherapy for brain metastases from radioresistant primaries (melanoma and renal cancer). Radiat Oncol 2018; 13: 138 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e14.
Kohutek ZA, Yamada Y, Chan TA, et al.: Long-term risk of radionecrosis and imaging changes after stereotactic radiosurgery for brain metastases. J Neurooncol 2015; 125: 149–56 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e15.
Aoyama H, Shirato H, Tago M, et al.: Stereotactic radiosurgery plus whole-brain radiation therapy vs stereotactic radiosurgery alone for treatment of brain metastases: a randomized controlled trial. JAMA 2006; 295: 2483–91 CrossRef MEDLINE
e16.
Li J, Ludmir EB, Wang Y, et al.: Stereotactic radiosurgery versus whole-brain radiation therapy for patients with 4–15 brain metastases: a phase III randomized controlled trial. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics 2020; 108: S21-22 CrossRef
e17.
Yamamoto M, Serizawa T, Shuto T, et al.: Stereotactic radiosurgery for patients with multiple brain metastases (JLGK0901): a multi-institutional prospective observational study. Lancet Oncol 2014; 15: 387–95 CrossRef CrossRef
e18.
Proescholdt MA, Schodel P, Doenitz C, et al.: The management of brain metastases-systematic review of neurosurgical aspects. Cancers (Basel) 2021; 13 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e19.
Chang EL, Wefel JS, Hess KR, et al.: Neurocognition in patients with brain metastases treated with radiosurgery or radiosurgery plus whole-brain irradiation: a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2009; 10: 1037–44 CrossRef
e20.
Li J, Bentzen SM, Li J, Renschler M, Mehta MP: Relationship between neurocognitive function and quality of life after whole-brain radiotherapy in patients with brain metastasis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 71: 64–70 CrossRef MEDLINE
e21.
Pinkham MB, Sanghera P, Wall GK, Dawson BD, Whitfield GA: Neurocognitive effects following cranial irradiation for brain metastases. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2015; 27: 630–9 CrossRef MEDLINE
e22.
Tsao MN, Xu W, Wong RK, et al.: Whole brain radiotherapy for the treatment of newly diagnosed multiple brain metastases. Cochrane Database Syst Rev 2018; 1: CD003869 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e23.
Brown PD, Gondi V, Pugh S, et al.: Hippocampal avoidance during whole-brain radiotherapy plus memantine for patients with brain metastases: phase III trial NRG oncology CC001. J Clin Oncol 2020; 38: 1019–29 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e24.
Grosu AL, Frings L, Bentsalo I, et al.: Whole-brain irradiation with hippocampal sparing and dose escalation on metastases: neurocognitive testing and biological imaging (HIPPORAD)—a phase II prospective randomized multicenter trial (NOA-14, ARO 2015–3, DKTK-ROG). BMC Cancer 2020; 20: 532 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e25.
Lange M, Joly F, Vardy J, et al.: Cancer-related cognitive impairment: an update on state of the art, detection, and management strategies in cancer survivors. Ann Oncol 2019; 30: 1925–40 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e26.
Joly F, Castel H, Tron L, Lange M, Vardy J: Potential effect of immunotherapy agents on cognitive function in cancer patients. J Natl Cancer Inst 2020; 112: 123–7 CrossRef MEDLINE PubMed Central
Klinik für Radioonkologie und Strahlentherapie, Charité-Universitätsmedizin, Corporate Member of Freie Universität Berlin, Humboldt-Universität zu Berlin and Berlin Institute of Health: PD Dr. med. David Kaul
Klinische Abteilung für Onkologie, Universitätsklinik für Innere Medizin 1, Medizinische Universität Wien: Prof. Dr. med. univ. et scient. med. Anna Sophie Berghoff
Klinik für Strahlenheilkunde, Universitätsklinikum Freiburg, Medizinische Fakultät Freiburg: Prof. Dr. med. Anca-Ligia Grosu
Zentrum für Neurochirurgie, Universität zu Köln, Medizinische Fakultät und Uniklinik Köln, Köln: PD Dr. med. Carolin Weiß Lucas
Klinik für Radioonkologie, Universitätsspital Zürich, Universität Zürich: Prof. Dr. med. Matthias Guckenberger
Stereotaktische Bestrahlungsplanung bei einem Patienten mit elf Hirnmetastasen (Zielvolumen links und Dosisverteilung rechts).
Abbildung
Stereotaktische Bestrahlungsplanung bei einem Patienten mit elf Hirnmetastasen (Zielvolumen links und Dosisverteilung rechts).
Studien mit alleiniger zielgerichteter Therapie beziehungsweise Immuntherapie bei Hirnmetastasen
Tabelle 1
Studien mit alleiniger zielgerichteter Therapie beziehungsweise Immuntherapie bei Hirnmetastasen
Zielgerichtete Therapie beziehungsweise Immuntherapie und stereotaktische Radiotherapie bei Hirnmetastasen des NSCLC
Tabelle 2
Zielgerichtete Therapie beziehungsweise Immuntherapie und stereotaktische Radiotherapie bei Hirnmetastasen des NSCLC
Zielgerichtete Therapie beziehungsweise Immuntherapie und stereotaktische Radiotherapie bei Hirnmetastasen des Mammakarzinoms
Tabelle 3
Zielgerichtete Therapie beziehungsweise Immuntherapie und stereotaktische Radiotherapie bei Hirnmetastasen des Mammakarzinoms
Zielgerichtete Therapie beziehungsweise Immuntherapie und stereotaktische Radiotherapie bei Hirnmetastasen des malignen Melanoms
Tabelle 4
Zielgerichtete Therapie beziehungsweise Immuntherapie und stereotaktische Radiotherapie bei Hirnmetastasen des malignen Melanoms
1.Reungwetwattana T, Nakagawa K, Cho BC, et al.: CNS response to osimertinib versus standard epidermal growth factor receptor tyrosine kinase inhibitors in patients with untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2018; 36: 3290–7 CrossRef MEDLINE
2.Gadgeel S, Peters S, Mok T, et al.: Alectinib versus crizotinib in treatment-naive anaplastic lymphoma kinase-positive (ALK+) non-small-cell lung cancer: CNS efficacy results from the ALEX study. Ann Oncol 2018; 29: 2214–22 CrossRef MEDLINE PubMed Central
3.Besse B, Le Moulec S, Mazieres J, et al.: Bevacizumab in patients with nonsquamous non-small cell lung cancer and asymptomatic, untreated brain metastases (BRAIN): a nonrandomized, phase II study. Clin Cancer Res 2015; 21: 1896–903 CrossRef MEDLINE
4.Goldberg SB, Gettinger SN, Mahajan A, et al.: Pembrolizumab for patients with melanoma or non-small-cell lung cancer and untreated brain metastases: early analysis of a non-randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2016; 17: 976–83 CrossRef
5.Magnuson WJ, Lester-Coll NH, Wu AJ, et al.: Management of brain metastases in tyrosine kinase inhibitor-naive epidermal growth factor receptor-mutant non-small-cell lung cancer: a retrospective multi-institutional analysis. J Clin Oncol 2017; 35: 1070–7 CrossRef MEDLINE
6.Miyawaki E, Kenmotsu H, Mori K, et al.: Optimal sequence of local and EGFR-TKI therapy for EGFR-mutant non-small cell lung cancer with brain metastases stratified by number of brain metastases. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2019; 104: 604–13 CrossRef MEDLINE
7.Lee JH, Chen HY, Hsu FM, et al.: Cranial irradiation for patients with epidermal growth factor receptor (EGFR) mutant lung cancer who have brain metastases in the era of a new generation of EGFR inhibitors. Oncologist 2019; 24: e1417–25 CrossRef
8.Dong K, Liang W, Zhao S, et al.: EGFR-TKI plus brain radiotherapy versus EGFR-TKI alone in the management of EGFR-mutated NSCLC patients with brain metastases. Transl Lung Cancer Res 2019; 8: 268–79 CrossRef MEDLINE PubMed Central
9.Ni J, Li G, Yang X, et al.: Optimal timing and clinical value of radiotherapy in advanced ALK-rearranged non-small cell lung cancer with or without baseline brain metastases: implications from pattern of failure analyses. Radiat Oncol 2019; 14: 44 CrossRef MEDLINE PubMed Central
10.Lu VM, Goyal A, Rovin RA, Lee A, McDonald KL: Concurrent versus non-concurrent immune checkpoint inhibition with stereotactic radiosurgery for metastatic brain disease: a systematic review and meta-analysis. J Neurooncol 2019; 141: 1–12 CrossRef MEDLINE
11.Lehrer EJ, Peterson J, Brown PD, et al.: Treatment of brain metastases with stereotactic radiosurgery and immune checkpoint inhibitors: An international meta-analysis of individual patient data. Radiother Oncol 2019; 130: 104–12 CrossRef MEDLINE
12.Sperduto PW, Mesko S, Li J, et al.: Beyond an updated graded prognostic assessment (Breast GPA): a prognostic index and trends in treatment and survival in breast cancer brain metastases from 1985 to today. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2020; 107: 334–43 CrossRef MEDLINE PubMed Central
13.Bergen ES, Berghoff AS, Medjedovic M, et al.: Continued endocrine therapy is associated with improved survival in patients with breast cancer brain metastases. Clin Cancer Res 2019; 25: 2737–44 CrossRef MEDLINE
14.Bachelot T, Romieu G, Campone M, et al.: Lapatinib plus capecitabine in patients with previously untreated brain metastases from HER2-positive metastatic breast cancer (LANDSCAPE): a single-group phase 2 study. Lancet Oncol 2013; 14: 64–71 CrossRef
15.Lin NU, Borges V, Anders C, et al.: Intracranial efficacy and survival with tucatinib plus trastuzumab and capecitabine for previously treated HER2-positive breast cancer with brain metastases in the HER2CLIMB trial. J Clin Oncol 2020; 38: 2610–9 CrossRef MEDLINE PubMed Central
16.Bartsch R, Berghoff AS, Vogl U, et al.: Activity of T-DM1 in Her2-positive breast cancer brain metastases. Clin Exp Metastasis 2015; 32: 729–37 CrossRef MEDLINE
17.Modi S, Saura C, Yamashita T, et al.: Trastuzumab deruxtecan in previously treated HER2-positive breast cancer. N Engl J Med 2020; 382: 610–21 CrossRef MEDLINE PubMed Central
18.Khan M, Zhao Z, Arooj S, Zheng T, Liao G: Lapatinib plus local radiation therapy for brain metastases from HER-2 positive breast cancer patients and role of trastuzumab: a systematic review and meta-analysis. Front Oncol 2020; 10: 576926 CrossRef MEDLINE PubMed Central
19.Bartsch R, Bago-Horvath Z, Berghoff A, et al.: Ovarian function suppression and fulvestrant as endocrine therapy in premenopausal women with metastatic breast cancer. Eur J Cancer 2012; 48: 1932–8 CrossRef CrossRef MEDLINE
20.Yap YS, Cornelio GH, Devi BC, et al.: Brain metastases in Asian HER2-positive breast cancer patients: anti-HER2 treatments and their impact on survival. Br J Cancer 2012; 107: 1075–82 CrossRef MEDLINE PubMed Central
21.Yomo S, Hayashi M, Cho N: Impacts of HER2-overexpression and molecular targeting therapy on the efficacy of stereotactic radiosurgery for brain metastases from breast cancer. J Neurooncol 2013; 112: 199–207 CrossRef MEDLINE
22.Miller JA, Kotecha R, Ahluwalia MS, et al.: Overall survival and the response to radiotherapy among molecular subtypes of breast cancer brain metastases treated with targeted therapies. Cancer 2017; 123: 2283–93 CrossRef MEDLINE
23.Kim JM, Miller JA, Kotecha R, et al.: Stereotactic radiosurgery with concurrent HER2-directed therapy is associated with improved objective response for breast cancer brain metastasis. Neuro Oncol 2019; 21: 659–68 CrossRef MEDLINE PubMed Central
24.Parsai S, Miller JA, Juloori A, et al.: Stereotactic radiosurgery with concurrent lapatinib is associated with improved local control for HER2-positive breast cancer brain metastases. J Neurosurg 2019; 132: 503–11 CrossRef MEDLINE
25.Tawbi HAH, Forsyth PA, Algazi A, et al.: Combined nivolumab and ipilimumab in melanoma metastatic to the brain. N Engl J Med 2018; 379: 722–30 CrossRef MEDLINE PubMed Central
26.Tawbi HAH, Forsyth PAJ, Hodi FS, et al.: Efficacy and safety of the combination of nivolumab (NIVO) plus ipilimumab (IPI) in patients with symptomatic melanoma brain metastases (CheckMate 204). Journal of Clinical Oncology 2019; 37: 9501 CrossRef
27.Davies MA, Saiag P, Robert C, et al.: Dabrafenib plus trametinib in patients with BRAFV600-mutant melanoma brain metastases (COMBI-MB): a multicentre, multicohort, open-label, phase 2 trial. Lancet Oncol 2017; 18: 863–73 CrossRef
28.Tétu P, Allayous C, Oriano B, et al.: Impact of radiotherapy administered simultaneously with systemic treatment in patients with melanoma brain metastases within MelBase, a French multicentric prospective cohort. Eur J Cancer 2019; 112: 38–46 CrossRef MEDLINE
29.van Opijnen MP, Dirven L, Coremans IEM, Taphoorn MJB, Kapiteijn EHW: The impact of current treatment modalities on the outcomes of patients with melanoma brain metastases: a systematic review. Int J Cancer 2020; 146: 1479–89 CrossRef MEDLINE PubMed Central
30.Schuler M, Wu YL, Hirsh V, et al.: First-line afatinib versus chemotherapy in patients with non-small cell lung cancer and common epidermal growth factor receptor gene mutations and brain metastases. J Thorac Oncol 2016; 11: 380–90 CrossRef MEDLINE
31.Bartsch R, Berghoff A, Pluschnig U, et al.: Impact of anti-HER2 therapy on overall survival in HER2-overexpressing breast cancer patients with brain metastases. Br J Cancer 2012; 106: 25–31 CrossRef MEDLINE PubMed Central
32.Kotecha R, Kim JM, Miller JA, et al.: The impact of sequencing PD-1/PD-L1 inhibitors and stereotactic radiosurgery for patients with brain metastasis. Neuro Oncol 2019; 21: 1060–8 CrossRef CrossRef MEDLINE PubMed Central
33.Mathew M, Tam M, Ott PA, et al.: Ipilimumab in melanoma with limited brain metastases treated with stereotactic radiosurgery. Melanoma Res 2013; 23: 191–5 CrossRef MEDLINE
34.Kiess AP, Wolchok JD, Barker CA, et al.: Stereotactic radiosurgery for melanoma brain metastases in patients receiving ipilimumab: safety profile and efficacy of combined treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2015; 92: 368–75 CrossRef MEDLINE PubMed Central
35.Diao K, Bian SX, Routman DM, et al.: Stereotactic radiosurgery and ipilimumab for patients with melanoma brain metastases: clinical outcomes and toxicity. J Neurooncol 2018; 139: 421–9 CrossRef MEDLINE PubMed Central
36.Ahmed KA, Stallworth DG, Kim Y, et al.: Clinical outcomes of melanoma brain metastases treated with stereotactic radiation and anti-PD-1 therapy. Ann Oncol 2016; 27: 434–41 CrossRef CrossRef
37.Ahmed KA, Freilich JM, Sloot S, et al.: LINAC-based stereotactic radiosurgery to the brain with concurrent vemurafenib for melanoma metastases. J Neurooncol 2015; 122: 121–6 CrossRef MEDLINE
e1.Lang EF, Slater J: Metastatic brain tumors. Results of surgical and nonsurgical treatment. Surg Clin North Am 1964; 44: 865–72 CrossRef
e2.Nayak L, Lee EQ, Wen PY: Epidemiology of brain metastases. Curr Oncol Rep 2012; 14: 48–54 CrossRef MEDLINE
e3.Schellinger PD, Meinck HM, Thron A: Diagnostic accuracy of MRI compared to CCT in patients with brain metastases. J Neurooncol 1999; 44: 275–81 CrossRef MEDLINE
e4.Steindl A, Kreminger J, Moor E, et al.: Clinical characterization of a real-life cohort of 6001 patients with brain metastases from solid cancers treated between 1986–2020. Profferred Paper, ESMO Virtual Congress 2020. Ann Oncol 2020; 31 (suppl. 4): S397–408 CrossRef
e5.DGN - Deutsche Gesellschaft für Neurologie: Leitlinie Hirnmetastasen und Meningeosis neoplastica. www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/030-060l_S2k_Hirnmetastasen_Meningeosis_neoplastica_ 2015-06-abgelaufen.pdf (last accessed on 11 July 2021).
e6.Suh JH, Kotecha R, Chao ST, Ahluwalia MS, Sahgal A, Chang EL: Current approaches to the management of brain metastases. Nat Rev Clin Oncol 2020; 17: 279–99 CrossRef MEDLINE
e7.Berghoff AS, Bartsch R, Wohrer A, et al.: Predictive molecular markers in metastases to the central nervous system: recent advances and future avenues. Acta Neuropathol 2014; 128: 879–91 CrossRef MEDLINE
e8.Andrews DW, Scott CB, Sperduto PW, et al.: Whole brain radiation therapy with or without stereotactic radiosurgery boost for patients with one to three brain metastases: phase III results of the RTOG 9508 randomised trial. Lancet 2004; 363: 1665–72 CrossRef
e9.Kocher M, Soffietti R, Abacioglu U, et al.: Adjuvant whole-brain radiotherapy versus observation after radiosurgery or surgical resection of one to three cerebral metastases: results of the EORTC 22952–26001 study. J Clin Oncol 2011; 29: 134–41 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e10.Arvanitis CD, Ferraro GB, Jain RK: The blood-brain barrier and blood-tumour barrier in brain tumours and metastases. Nat Rev Cancer 2020; 20: 26–41 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e11.Mori Y, Kondziolka D, Flickinger JC, Kirkwood JM, Agarwala S, Lunsford LD: Stereotactic radiosurgery for cerebral metastatic melanoma: factors affecting local disease control and survival.
Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998; 42: 581–9.
e12.Mori Y, Kondziolka D, Flickinger JC, Logan T, Lunsford LD: Stereotactic radiosurgery for brain metastasis from renal cell carcinoma. Cancer 1998; 83: 344–53 CrossRef
e13.Lesueur P, Lequesne J, Barraux V, et al.: Radiosurgery or hypofractionated stereotactic radiotherapy for brain metastases from radioresistant primaries (melanoma and renal cancer). Radiat Oncol 2018; 13: 138 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e14.Kohutek ZA, Yamada Y, Chan TA, et al.: Long-term risk of radionecrosis and imaging changes after stereotactic radiosurgery for brain metastases. J Neurooncol 2015; 125: 149–56 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e15.Aoyama H, Shirato H, Tago M, et al.: Stereotactic radiosurgery plus whole-brain radiation therapy vs stereotactic radiosurgery alone for treatment of brain metastases: a randomized controlled trial. JAMA 2006; 295: 2483–91 CrossRef MEDLINE
e16.Li J, Ludmir EB, Wang Y, et al.: Stereotactic radiosurgery versus whole-brain radiation therapy for patients with 4–15 brain metastases: a phase III randomized controlled trial. International Journal of Radiation Oncology*Biology*Physics 2020; 108: S21-22 CrossRef
e17.Yamamoto M, Serizawa T, Shuto T, et al.: Stereotactic radiosurgery for patients with multiple brain metastases (JLGK0901): a multi-institutional prospective observational study. Lancet Oncol 2014; 15: 387–95 CrossRef CrossRef
e18.Proescholdt MA, Schodel P, Doenitz C, et al.: The management of brain metastases-systematic review of neurosurgical aspects. Cancers (Basel) 2021; 13 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e19.Chang EL, Wefel JS, Hess KR, et al.: Neurocognition in patients with brain metastases treated with radiosurgery or radiosurgery plus whole-brain irradiation: a randomised controlled trial. Lancet Oncol 2009; 10: 1037–44 CrossRef
e20.Li J, Bentzen SM, Li J, Renschler M, Mehta MP: Relationship between neurocognitive function and quality of life after whole-brain radiotherapy in patients with brain metastasis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008; 71: 64–70 CrossRef MEDLINE
e21.Pinkham MB, Sanghera P, Wall GK, Dawson BD, Whitfield GA: Neurocognitive effects following cranial irradiation for brain metastases. Clin Oncol (R Coll Radiol) 2015; 27: 630–9 CrossRef MEDLINE
e22.Tsao MN, Xu W, Wong RK, et al.: Whole brain radiotherapy for the treatment of newly diagnosed multiple brain metastases. Cochrane Database Syst Rev 2018; 1: CD003869 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e23.Brown PD, Gondi V, Pugh S, et al.: Hippocampal avoidance during whole-brain radiotherapy plus memantine for patients with brain metastases: phase III trial NRG oncology CC001. J Clin Oncol 2020; 38: 1019–29 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e24.Grosu AL, Frings L, Bentsalo I, et al.: Whole-brain irradiation with hippocampal sparing and dose escalation on metastases: neurocognitive testing and biological imaging (HIPPORAD)—a phase II prospective randomized multicenter trial (NOA-14, ARO 2015–3, DKTK-ROG). BMC Cancer 2020; 20: 532 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e25.Lange M, Joly F, Vardy J, et al.: Cancer-related cognitive impairment: an update on state of the art, detection, and management strategies in cancer survivors. Ann Oncol 2019; 30: 1925–40 CrossRef MEDLINE PubMed Central
e26.Joly F, Castel H, Tron L, Lange M, Vardy J: Potential effect of immunotherapy agents on cognitive function in cancer patients. J Natl Cancer Inst 2020; 112: 123–7 CrossRef MEDLINE PubMed Central

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