MEDIZIN: Übersichtsarbeit
Paradoxe Krankheitsreaktionen von Biologika bei chronisch entzündlichen Systemerkrankungen
Paradoxical reactions to biologicals in chronic inflammatory systemic diseases
; ; ;
Hintergrund: Biologika mit auf das Immunsystem einwirkenden Substanzen werden in zunehmendem Maße bei chronisch entzündlichen Systemerkrankungen eingesetzt. Ihr Einsatz kann erwartete Nebenwirkungen, aber auch nicht erwartete, paradoxe Krankheitsreaktionen (PR) induzieren. Als paradox wird die Wirkung eines Arzneimittels bezeichnet, wenn eine prinzipiell therapeutisch wirksame Substanz das Gegenteil des beabsichtigten Effekts auslöst mit Neuauftreten/Exazerbation von nichtinfektiösen entzündlichen Haut- und anderen Organveränderungen.
Methode: Die seit 1997 beschriebenen paradoxen Krankheitsreaktionen wurden anhand der verfügbaren Literatur zu den wichtigsten chronisch entzündlichen Systemerkrankungen nach einer selektiven Literaturrecherche in PubMed und Google Scholar ausgewertet.
Ergebnisse: Paradoxe Krankheitsreaktionen sind in vielen Studien und Registern bisher nicht wahrgenommen worden. Die Häufigkeit einer paradoxen Reaktion beträgt bei Patientinnen und Patienten mit ankylosierender Spondylitis unter Anti-Tumornekrosefaktor(TNF)-alpha-Therapie 19/1 000 Patientenjahre gegenüber 11/1 000 Patientenjahre unter konventioneller Therapie; die Häufigkeit für eine Psoriasis als paradoxe Krankheitsreaktion liegt für Patienten mit verschiedenen Erkrankungen bei 1,04–3,68/1 000 versus 1,45/1 000 Patientenjahre in der Kontrollgruppe. Tendenziell kommen paradoxe Reaktionen bei Anti-TNF-alpha-Therapien häufiger vor als zum Beispiel bei der Gabe von Ustekinumab, Vedolizumab und anderen Wirkstoffen. Es ist unklar, ob die unterschiedliche Häufigkeit der PR mit der länger bestehenden Zulassung einiger Medikamente, ihrer unterschiedlichen Immunogenität oder eventuell auf die unterschiedlichen Zielstrukturen zurückzuführen ist.
Schlussfolgerung: Das Auftreten von paradoxen Krankheitsreaktionen unter Biologikatherapie stellt ein interdisziplinäres Problem dar, das von infektiösen, neoplastischen und anderen autoimmunologischen Erkrankungen abgegrenzt werden muss. Die Therapiemöglichkeiten bei paradoxen Krankheitsreaktionen bestehen in Lokaltherapie, symptomatischer Therapie, Prednisolongabe, Absetzen oder Umsetzen des Biologikums, wobei manche Patienten auch auf eine andere Biologikagruppe mit paradoxen Reaktionen reagieren.
Die Therapien der rheumatoiden Arthritis (RA), Spondyloarthritiden (SPA), chronisch entzündlicher Darmerkrankungen (CED), der Psoriasis (PSO) und anderer chronisch entzündlicher Systemerkrankungen wurden mit dem Einsatz von Biologika erheblich verbessert. Biologika sind gentechnologisch hergestellte höhermolekulare Proteine, die körpereigenen Stoffen ähneln. Hierzu gehören die monoklonalen Anti-Tumornekrosefaktor(TNF)-alpha-Antikörper, pegylierte Fab-Fragmente von Antikörpern (Certolizumab), TNF-Rezeptor-Fc-Fragment-Fusionsproteine (Etanercept), Zytokinantagonisten (zum Beispiel Interleukin (IL)-12/23-Antagonist Ustekinumab), Rezeptor- und Integrinantikörper (zum Beispiel Vedolizumab) sowie direkt gegen Zellen gerichtete Therapien (1, 2, 3). Als parenteral verabreichte (Glyko-)Proteine können sie folgende Reaktionen auslösen (4, 5, 6):
- nichtimmunologische, dosisabhängige pharmakologische und immunsuppressive Nebenwirkungen (NW)
- allergische und nichtallergische Überempfindlichkeitsreaktionen
- unerwartete paradoxe Krankheitsreaktionen (PR).
Während die nichtimmunologischen, dosisabhängigen und immunsuppressiven NW der Biologika fachübergreifend aus vielen Registern bekannt sind (1, 2, 3, 7, 8, 9, e1, e2, e3, e4), gelten PR als seltene individuelle immunologische Krankheitsreaktionen (1, 2, 3, 10).
Definition von paradoxen Krankheitsreaktionen und klinische Problematik
Als paradox wird die Wirkung eines für eine spezielle Indikation zugelassenen Arzneimittels bezeichnet, wenn bei Einsatz dieser therapeutisch wirksamen Substanz das Gegenteil des beabsichtigten Effekts eintritt, das Neuauftreten einer nichtinfektiösen Inflammation oder die Exazerbation einer prädisponierten Erkrankung (10, 11, 12, 13, e1, e2, e3, e7, e8, e9). Kriterien für PR sind dann erfüllt, wenn keine Infektion beziehungsweise Aktivierung einer okkulten Infektion, keine Biologika-induzierte Autoimmunreaktion und keine maligne Entartung vorliegen und die neuaufgetretene Krankheitsmanifestation nicht durch die Zunahme der Krankheitsaktivität der Grunderkrankung bedingt ist (10, 11, 12, 13, 14, e2, e5, e6).
Seit circa 1997 wurden die PR besonders unter Anti-TNF-alpha-Therapien bekannt (1, 2, 3, 10, 11, 12, 13, e2, e3, e7). Heute weitet sich das Spektrum auf viele andere Biologikagruppen aus und muss fortlaufend ergänzt werden (13, e7, e10, e11, e12, e13, e14, e15, e16, e17, e18, e19, e20, e21, e22, e23). Das klinische Hauptproblem von PR ist es, solche Reaktionen zu erkennen, denn nicht selten stellt sich die Patientin oder der Patient einer anderen Fachdisziplin vor als der, die das Biologikum verordnete (12, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21). Bei der Diagnose an PR zu denken, erfordert eine genaue Medikamenten- und Familienanamnese (Prädisposition).
Ziel dieses Übersichtsartikels ist es, die Ergebnisse der Literaturrecherche zum Suchbegriff „paradoxical reaction to biologicals“ in PubMed und Google Scholar bis Mai 2021 darzustellen und PR von anderen Nebenwirkungen zu differenzieren. Aufgefallen ist, dass PR selbst in größeren Registern aufgrund ihrer Seltenheit nicht als wesentliches Problem wahrgenommen wurden (1, 2, 3, 7, 10, e1, e2, e3, e5, e6, e7, e8). Das ist auch ein möglicher Grund für die selbst bei umfassender Auswertung fehlenden Hinweise auf PR in den Zulassungsstudien (zum Beispiel in der Nutzenanalyse des Instituts für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen [IQWiG]) (7, e1, e2, e3) und in den Fachinformationen.
Ergebnisse
PR gelten als aberrante immunologisch erklärbare Krankheitsreaktionen. Sie können an variablen Organen auftreten mit wenigen gehäuften Manifestationen (zum Beispiel psoriasiforme Hautreaktionen, Arthralgien oder Arthritiden) und vielen anderen selteneren Manifestationen (zum Beispiel granulomatöse Haut- und Lungenveränderungen, Vaskulitis, Pyoderma gangraenosum). PR unter Biologikatherapie zeigen eine andere Kinetik als die typischen pharmakologischen Nebenwirkungen. Sie treten nach einer mittleren Latenz von 6–12 Therapiemonaten auf, wobei Einzelfälle von PSO bereits nach 4 Tagen berichtet wurden (1, 2, 3, 10, e1, e5). Ihr Auftreten ist schwer vorherzusagen, da Biomarker mit hoher Aussagekraft sowie phänotypische und klinische Charakteristika fehlen.
Für PR ist in der Mehrzahl typisch, dass sich an dem Organsystem mit Entzündungsmanifestation, für das die Therapieindikation besteht, meist eine gute therapeutische Wirksamkeit zeigt. Im Kontrast dazu wird an anderen, nicht betroffenen Organsystemen aufgrund einer immunpathologischen Reaktion eine neue Krankheitssymptomatik induziert beziehungsweise eine angelegte Krankheitsprädisposition exazerbiert (1, 3, 10, 11, 12, 13, 14, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28). Äußerst selten werden auch Exazerbationen und Änderungen des Krankheitsphänotyps am betroffenen Organsystem beschrieben (20, 21, 28, e2, e5, e6, e23, e24, e25).
Die in der Literatur gefundenen und nach eigenen Erfahrungen charakteristischen Eigenschaften der PR sind im Kasten aufgeführt. PR sind kein Klasseneffekt der Anti-TNF-alpha-Therapien, denn sie treten auch im Zusammenhang mit anderen Biologika auf (zum Beispiel IL-17-Antagonisten, Ustekinumab, Tocilizumab etcetera) (7, 10, 13, 21, 22, 26, 27, 28, 29, e26).
Häufigkeiten paradoxer Krankheitsreaktionen auf Biologika
Die Häufigkeiten hängen vom jeweils betrachteten Patientenkollektiv, dem eingesetzten Biologikum, der Behandlungs-, Studien- beziehungsweise Beobachtungsdauer, begleitender Immunsuppression und der Frage, ob die Krankheitsreaktion überhaupt als PR erkannt wird, ab (3, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, e5, e6, e7, e10). Anhand der Literaturdaten finden sich unter Anti-TNF-Biologika zum Beispiel unterschiedliche Raten, wie häufig eine PSO bei RA oder bei Morbus Crohn und Colitis ulcerosa auftritt oder eine Uveitis und Enterocolitis bei rheumatologischen Erkrankungen inklusive der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) (16, 17, 20, e51, e52, e53, e54, e60, e61, e62, e63, e64). Die Frage, ob eine PR überhaupt und in einem bestimmten Patientenkollektiv bevorzugt auftritt und in welcher Form beziehungsweise Häufigkeit hängt vom Biologikum ab, aber auch von patientenspezifischen Faktoren (Tabelle 1; 10–19, e23, e24, e25, e60, e61, e62, e63, e64). Bisher gibt es noch keine umfassenden systematischen Erhebungen zu allen Indikationen und Biologikagruppen (13, 21, e19, e20, e21, e22, e23, e24, e25). Die Auswertung der Häufigkeiten wird im Wesentlichen dadurch limitiert, dass für Anti-TNF-Medikamente längere Verordnungszeiträume, zahlreichere Indikationen und damit höhere Verschreibungszahlen vorliegen als für neuere Biologika (zum Beispiel Ustekinumab, Vedolizumab) (21, 26, e27, e69, e43, e72, e73, e74, e75, e76, e77). Dies könnte aktuell dazu führen, dass PR bei später zugelassenen Biologika unterschätzt werden, und ist bei der Interpretation der Tabelle 1 zu berücksichtigen.
Dass PR existieren, wird durch die Auswertung von konventionell behandelten Kontrollkollektiven bestätigt, in denen entweder keine oder nur sehr wenige PR festgestellt wurden (16, 17, 20, e51, e60, e61, e62, e63, e64).
In den Fachinformationen über TNF-Inhibitoren werden zum Beispiel Infusionsreaktionen als sehr häufig (> 1 : 10 bei Infliximab) beschrieben, PSO-Läsionen, Hautausschlag, Urtikaria, Alopezie und Ekzeme etc. als häufig (1 : 10–1 : 100), wobei PR nicht explizit genannt werden und nicht zwischen paradox und allergisch differenziert wird (e12, e13, e14, e15, e16).
Das bislang bekannte Spektrum von wichtigen PR ist in Tabelle 2 aufgeführt. Neben den typischen berichteten PR wie PSO, Arthralgien oder Arthritiden sind viele seltenere Einzelformen beschrieben (3, 12, 13, 14, 16, 21, 22, 23, e1, e2, e3, e11, e16, e17, e18, e19, e20, e21, e22, e23, e24, e25).
Immunpathogenese und Differenzialdiagnose paradoxer Krankheitsreaktionen bei chronisch entzündlichen Systemerkrankungen
Die vermutete PR muss von einer infektiösen Komplikation, einer Änderung des Krankheitsphänotyps und extraintestinalen Manifestationen abgegrenzt werden (zum Beispiel von einer Augenentzündung bei CED). Die PR kann sich auch als richtungsweisende Verschlechterung der Grunderkrankung, Änderung des Krankheitsbilds (zum Beispiel Wechsel einer Plaque-PSO zu einer pustulösen PSO), Neuauftreten einer anderen Erkrankung oder als Rezidiv äußern (7, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21). Systemische Symptome wie Fieber, Lymphadenopathie, Haut- und Augenläsionen sowie eine Hepatosplenomegalie neben sarkoidoseähnlichen Lungen- und Hautveränderungen sollten zunächst an eine Infektion, Tuberkulose oder eine Lymphomentwicklung denken lassen. Daher müssen sie unter Biologikatherapie ausgeschlossen werden (7, 10, 14, 16, 20, 21, 22, 23), damit die oben genannten Kriterien für eine PR erfüllt sind (Kasten; 7, 10, 14, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23).
Neu aufgetretene Krankheitssymptome müssen von einer Verschlechterung der Grunderkrankung (Krankheitsaktivitätsüberprüfung) oder einem Wirkverlust des Biologikums abgegrenzt werden. Ein sekundärer Wirkverlust des Biologikums kann zum Beispiel auftreten, wenn das Biologikum bei intestinaler Proteinexsudation ausgeschieden wird oder Antikörper (so genannte Anti-Biologikum-Antikörper [ADA]) gebildet werden (1, 11, 18). Bei unklarem Krankheitsbild können die therapeutischen Spiegel des verwendeten Biologikums beziehungsweise bei einigen Substanzen auch ADA bestimmt werden, um einen Wirksubstanzverlust oder eine reduzierte Wirkung infolge von Antikörperbildung zu erkennen (1, 11, 17, 18, 19, 20, 21, 24, 25). Bei PR liegen die Plasmaspiegel der Biologika in der Regel im Normbereich.
Problematisch ist dabei, dass PR unter Biologika beim individuellen Patienten variabel und nicht vorhersehbar auftreten. Selbst nachdem ein Biologikum abgesetzt oder auf ein Biologikum einer anderen Klasse umgesetzt worden ist, können erneute PR bei genetisch prädisponierten Patienten auftreten (10, 16, 17, e2, e4, e8, e11, e16). In der Literatur werden sogar doppelte und dreifache PR bei einzelnen Patienten beschrieben (16, 17, 19, 20, 21).
Ein Modell für die Mehrzahl der PR unter TNF-Inhibitoren wird in der Grafik dargestellt. Ein Biologikum erreicht nicht nur das entzündete Organkompartiment und entfaltet dort seine antiinflammatorische Wirkung, sondern erreicht auch gesundes Gewebe, wo es an Zielproteine wie TNF-alpha bindet, die Zytokinbalance verändert (zum Beispiel das Verhältnis von Interferon zu TNF-alpha), dendritische Zellen aktiviert und so die PR erzeugen kann (1, 2, 3, 11, 16, 21, 23, 24, 25, 26). Dass PSO-Läsionen unter Biologika häufig auftreten, ist darauf zurückzuführen, dass die Anti-TNF-alpha-Wirkung an den dendritischen Zellen der Haut die Interferon-alpha-Bildung enthemmt und dadurch eine Mehrproduktion von IL-23 auslöst. Diese bewirkt schließlich die Hyperproliferation des Hautepithels, indem sie einerseits über Th17-Zellen Neutrophilen aktiviert und andererseits an Keratinozyten die IL-22-Wirkung verstärkt (3, 17, 20, 25, 26, 27, e2, e5, e6). Ähnliche Immunmechanismen sind auch für PR in anderen Organgebieten beschrieben und ganz selten am entzündeten Organsystem selbst (Progredienz der Grunderkrankung beziehungsweise primäres Wirkversagen) (12, 13, 14, 15, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 32; e6, e18, e23, e24).
Die Plastizität der PR spricht für verschiedenartige aberrante Immunwege. Je nach verwendetem Biologikum können unterschiedliche Immunphänomene auftreten. Dies bedeutet, dass einerseits PR auf zum Beispiel Anti-TNF-alpha-Antagonisten (Arthritis, PSO) durch Ustekinumab behandelt werden können, während andererseits durch Ustekinumab induzierte PR (beispielsweise ebenfalls Arthritis oder PSO) mit TNF-alpha-Antagonisten therapierbar sind (19, 21, 26, 27, 28, 29, e25).
Diskussion und Handlungsempfehlungen
Paradoxe Krankheitsreaktionen in der Dermatologie
Viele seltene PR manifestieren sich bei verschiedenen Biologika häufig auf der Haut (Tabelle 2) (3, 11, 12, 13, 16, 21, e2, e5, e6, e7, e19, e20, e50, e51, e52, e53, e54, e55, e56, e57, e77).
Relativ häufig tritt eine pustulöse PSO bei Gabe von TNF-Inhibitoren zur Behandlung von Plaque-PSO auf. Dabei können sich die Plaques entweder vollständig in eine pustulöse PSO umwandeln (generalisiert oder lokalisiert) oder die Pusteln treten begleitend auf (PSO cum pustulatione) (3, 12, 21, 26, e19, e20), was üblicherweise im Spontanverlauf nicht passiert. Auch die richtungsweisende Exazerbation einer Plaque-PSO bis hin zum Auftreten einer PSO-Arthritis unter Biologika gilt prinzipiell als PR.
Psoriasiforme, also PSO-ähnliche, ekzematöse Hautveränderungen finden sich relativ häufig in der Rheumatologie unter TNF-, aber auch IL-6-Inhibitoren (2, 3, 15, 16, e63, e67). Besonders evident treten psoriasiforme Hautveränderungen unter Anti-TNF-Behandlung bei CED mit 3,6/1 000 auf – versus 1,4/1 000 Patientenjahren bei konventioneller Behandlung, wobei Patienten mit Morbus Crohn häufiger betroffen sind (Tabelle 1; 10–12, 17, 18, 19, 20, 21, e2, e5, e21, e71). Obwohl nicht in allen Literaturstellen von PR berichtet wird, wurden in einzelnen Studien bei 3–16 % aller behandelten zuvor hautgesunden Patienten mit CED PSO-ähnliche Hautveränderungen mit klinisch-histologisch klassischen PSO-Manifestationen induziert (17, 18, 19, 20, 21, 28, e61, e63, e66, e71).
Ob bei Auftreten von psoriasiformen Hautveränderungen unter TNF-Inhibitoren zu IL-17- oder IL-12/23-Inhibitoren gewechselt werden sollte, ist bislang nicht systematisch untersucht, wurde aber kasuistisch für den Fall von psoriasiformen Veränderungen in Zusammenhag mit einem Wechsel zu Ustekinumab beschrieben (12, 26, 27, 28, 29). Ustekinumab konnte bei Patienten mit CED mit Anti-TNF-induzierter PSO sehr effektiv eingesetzt werden (27). Andererseits sind ebenfalls unter IL-17-Inhibitoren und Ustekinumab zur Behandlung von PSO, PSO-Arthritis und SPA PR in Form von Enterocolitiden beschrieben worden (13, 21, 26, 27, 28, 29, 30, 31).
Auch bei anderen seltenen dermatologischen Symptomen (zum Beispiel Pyoderma gangraenosum, Erythema nodosum, Hidradenitis suppurativa) unter Biologikatherapie finden sich Berichte, die die typischen Charakteristika einer PR aufweisen (Kasten, Tabelle 2; 21, 29, 30, 31, 32, 33, 34, e6, e23, e54).
Paradoxe Krankheitsreaktionen in der Gastroenterologie
Neben den PSO-ähnlichen Hautveränderungen und Arthritiden sowie Arthralgien treten bei CED in seltenerer Frequenz auch unter anderem Uveitis, Skleritis, Sarkoidose sowie Pyoderma gangraenosum als PR auf (Tabelle 1, Tabelle 2). Sie müssen von extraintestinalen Manifestationen und anderen Ursachen differenziert werden.
Eine schwere Form der PR stellt die Manifestation einer Enterocolitis unter Biologika dar. Diese ist den CED sehr ähnlich, wenngleich nicht identisch. Sie stellt eine weitere Form der Medikamenten-induzierten Darmentzündung dar (13, 21, 26, 27, 28, 29, 31, 32). Im amerikanischen FDA-Register zu Rheuma und JIA sind mindestens 158 Fälle von neu induzierter Enterocolitis gemeldet worden, die meisten unter Etanercept (82 %); einige neuerdings auch unter IL-17A-Inhibitoren (13, 21, 32, 33, 38, e18, e22, e23, e25, e58, e60, e65, e70). Prinzipiell trifft es auch auf CED zu, dass anstatt einer Therapie-induzierten Remission ein neuer Schub ausgelöst werden kann (26, 29, 31, 32, 33, 34, e22, e23, e24, e25). Bei der Mehrzahl dieser Darmentzündungen kann der Schub jedoch durch Absetzen oder Umsetzen auf einen anderen Anti-TNF-Antikörper beziehungsweise auf Ustekinumab oder Vedolizumab zusätzlich zur konventionellen Therapie von CED erfolgreich behandelt werden (13, 27, 28, 29, 34, 35, 36, e22, e23, e24, e25, e26, e27).
Paradoxe Krankheitsreaktionen in der Rheumatologie
Biologika werden vor allem bei schweren Verläufen verordnet, bei der RA in Kombination mit Methotrexat, bei der SPA fast ausschließlich als Monotherapie (2, 7, 16, 36, 37, 38, e1, e8, e28, e29, e30, e31, e32, e33, e34, e35, e36, e37).
PR werden in allen Indikationen und für fast alle Biologikaklassen in ihrer ganzen Bandbreite beschrieben (Tabelle 2) (1, 2, 3, 10, 11, 12, 16, 28, 36, e28, e29, e30). Angesichts der langen Verfügbarkeit aufgrund der frühen Marktzulassung liegen für Etanercept, Infliximab und Adalimumab umfassendere Daten zu PR bei RA, SPA und PSO-Arthritis sowie zu den gewählten Therapien vor (16, 36, 37, 38, e1, e8, e28, e29, e30, e31, e32, e33, e34, e35, e36, e37). Generell sind unter TNF-Inhibitoren für die seropositive RA andere Immunphänomene als für Spondyloarthritiden zu beobachten. Letztere zeigen mehr Übereinstimmungen mit CED und PSO und gehäuftes Auftreten von Uveitiden, CED und PSO selbst, während bei RA deutlich häufiger humorale Immunreaktionen wie Autoantikörperbildung, lupusartige Erkrankungen oder Vaskulitiden vorkommen (37, 38, 39, 40, e29, e30, e31, e32, e33, e34, e35, e36, e37).
Die bei RA unter TNF-Inhibitoren beobachteten Autoimmunphänomene bilden sich häufig zurück, nachdem die Therapie abgesetzt worden ist (2, 16, 22, 36, 37, 38, 39, e1, e8, e33, e34). Therapeutisch bietet sich Rituximab insbesondere bei humoraler Immunreaktion an, aber auch Tocilizumab, Anakinra oder ein Januskinase-Inhibitor (39, 40). Eine begleitende Methotrexattherapie reduziert möglicherweise PR unter Biologika (19). Ein bekanntes Risiko für Autoimmunphänomene sollte bei der Wahl des Biologikums bereits berücksichtigt werden. Zum Beispiel sollten Etanercept und TNF-Antikörper nach bereits stattgehabter Uveitis bei familiär gehäufter Multipler Sklerose nicht gewählt werden (36, 37, 38, 39, e35, e36, e37, e38, e39, e40).
Therapiemöglichkeiten bei paradoxen Krankheitsreaktionen
Unter Berücksichtigung von Grunderkrankung, Art, Schwere und Ausmaß der PR und der therapeutischen Alternativen ist eine Therapieerweiterung beziehungsweise -umstellung angezeigt.
Bei lebens- oder organbedrohenden Reaktionen wie einer lupusähnlichen Glomerulonephritis oder einer Encephalitis muss die Biologikatherapie beendet und eine Steroidtherapie mit 1–2 mg/kg begonnen werden. Hierauf sprechen die meisten Patienten gut an, sodass auf eine stärkere Immunsuppression (zum Beispiel mit Cyclophosphamid) verzichtet werden kann (2, 10, 11, 12, 13, 21, 22, 23, 24, 26, 27, 28, 29, 30, e1, e10, e16, e17, e18, e28, e29, e30). Bei vitalen PR sollte der Patient wenn möglich nicht reexponiert oder auf einen Wirkstoff der gleichen Klasse umgesetzt werden (beispielsweise durch einen Wechsel von Infliximab auf Adalimumab) (2, 10, 11, 12, 21, 22, 23, 24, 29). Bei milden und moderaten Formen kann dies jedoch durchaus versucht werden (16, 17, 18, 19, 21, 40, e1, e10, e23, e24, e25, e26).
Bei schwerwiegenden PR sollte das Biologikum ausgelassen (bei Grunderkrankung in Remission) oder die Therapie auf eine andere Substanzklasse umgestellt werden (bei aktiver Grunderkrankung), zum Beispiel im Falle einer SPA-Behandlung von einem TNF-Inhibitor auf einen IL-17-Inhibitor (3, 19, 20, 21, 26, 28).
Bei leichten bis mäßigen PR unter TNF-Antagonisten kann oft erfolgreich behandelt werden, indem diese abgesetzt oder umgestellt werden auf einen anderen TNF-Inhibitor, Ustekinumab oder IL-17A-Antagonisten (1, 2, 3, 21, 22, 23, 26, 29, e16, e18, e20, e23). Auf einen anderen TNF-Inhibitor umzusetzen, birgt je nach Krankheitsbild ein gewisses Rezidivrisiko (zum Beispiel 50–60 % bei PSO) (10, 13, 15, 16, 17, 21, 28, e18, e53, e57, e64).
Leichte PR (blande PSO, Arthritis) können häufig ausreichend symptomatisch kontrolliert werden (Externa, nicht-steroidale Antiphlogistika (NSAR), Gelenkinjektionen), bei pustulöser PSO auch mithilfe von Retinoiden oder durch Hinzunahme von Methotrexat. Das Biologikum kann dann beibehalten werden (2, 17, 18, 19, 21, 40).
Patienten, die auf Biologika paradox reagieren, sollten bei entsprechender Indikation mit konventionellen Substanzen (zum Beispiel Steroiden) oder mit Therapieprinzipien, die keine PR induzieren (Januskinase-Inhibitoren), behandelt werden (10, 11, 12, 13, 21, 29, 35, 40, e1, e2, e24).
Schlussfolgerungen
PR sollten in Biologikaregistern explizit erfasst werden. Wir raten, mögliche PR als unerwünschte Arzneimittelwirkungen zu melden, auch um eine bessere Grundlage dafür zu schaffen, die Häufigkeiten in der realen Versorgungssituation abzuschätzen.
Zudem sollten von den betroffenen Patienten Proben in einer Biobank asserviert werden, um durch Clusteranalysen mögliche genetische Dispositionsmuster zu erkennen und zukünftig individualisierte Therapieangebote machen zu können, um PR zu vermeiden (18, 25, 36, e35, e65, e68).
Interessenkonflikt
PD Dr. Sander wurde honoriert für Beratungstätigkeit von Swedish Orphan Biovitrium GmbH und EUSA Pharma. Er erhielt Vortragshonorare von AbbVie, Janssen Cilag und EUSA Pharma. Für Gutachtertätigkeit mit inhaltlichem Bezug zum Thema wurde er honoriert von Hogan Lovells International LLP.
Prof. Sticherling erhielt Forschungsunterstützung von Novartis Pharma. Er wurde für Vorträge honoriert von Abbvie, Almirall, Boehringer, Celgene, Janssen Cilag, Pfizer, Novartis, Leo, Sanofi und UCB. Kongressgebühren und Reisekosten wurden für ihn übernommen von Abbvie, Janssen Cilag, Novartis und UCB. Er ist Mitglied im Advisory Board von Abbvie, Amgen, Biogen, Celgene, Janssen Cilag, Leo, Lilly, Pfizer, Novartis, Sanofi und UCB. Darüber hinaus ist er Mitglied im Wissenschaftlichen Beirat des Deutschen Psoriasisbundes.
Prof. Raithel bekam Vortragshonorare von Janssen Cilag und der Falk Foundation.
Herr Kremenevski erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 1. 7. 2021, revidierte Fassung angenommen: 24. 11. 2021
Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Martin Raithel, Igor Kremenevski
Malteser Waldkrankenhaus St. Marien
Gastroenterologie, Interventionelle Endoskopie, Hämato-Onkologie,
Diabetes- und Stoffwechselerkrankungen
Rathsberger Straße 57, 91054 Erlangen
martin.raithel@waldkrankenhaus.de
Zitierweise
Kremenevski I, Sander O, Sticherling M, Raithel M: Paradoxical reactions to biologicals in chronic inflammatory systemic diseases.
Dtsch Arztebl Int 2022; 119: 88–95. DOI: 10.3238/arztebl.m2022.0067
►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
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Zusatzmaterial
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Dieser Beitrag wurde von der Nordrheinischen Akademie für ärztliche Fort- und Weiterbildung zertifiziert. Die Fragen zu diesem Beitrag finden Sie unter http://daebl.de/RY95. Einsendeschluss ist der 10. 2. 2023.
Die Teilnahme ist möglich unter cme.aerztebatt.de
Waldkrankenhaus
St. Marien Erlangen, Gastroenterologie,
Interventionelle
Endoskopie,
Hämato-Onkologie, Diabetes- und
Stoffwechselerkrankungen, Erlangen: Igor Kremenevski, Prof. Dr. med. Martin Raithel
Poliklinik und
Funktionsbereich
für Rheumatologie & Hiller-Forschungszentrum
Rheumatologie,
Universitätsklinikum, Heinrich-Heine
Universität Düsseldorf: PD Dr. med.
Oliver Sander
Hautklinik
Universität Erlangen, Psoriasiszentrum
Erlangen,
Deutsches Zentrum Immuntherapie,
Erlangen:
Prof. Dr. med.
Michael Sticherling
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Neurological Sciences, 202310.1007/s10072-023-06796-8
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