Genetische Prädisposition und variable Infektionsverläufe

Durch die SARS-CoV-2-Pandemie sind Infektionskrankheiten in das Blickfeld der Öffentlichkeit gerückt. Ein häufig diskutierter Aspekt ist die Heterogenität der Krankheitsverläufe, denn ein Großteil der mit SARS-CoV-2-Infizierten entwickelt keine oder nur milde Symptome, andere Infizierte erkranken jedoch äußerst schwer. Auch die Empfänglichkeit bei Kontakt mit SARS-CoV-2 ist verschieden. So infizieren sich einige Personen schnell, andere dagegen gar nicht (1).

Diese interindividuelle Variabilität nach Erregerkontakt lässt sich in ähnlicher Form auch bei anderen Infektionskrankheiten beobachten. Schwere Krankheitsverläufe können zumindest teilweise durch erworbene Faktoren, wie fortgeschrittenes Alter, ungesunder Lebensstil (zum Beispiel Rauchen, Übergewicht, Alkoholkonsum) oder bestimmte Vorerkrankungen erklärt werden. Es gibt jedoch Krankheitsverläufe, die schwerer oder leichter sind als die erworbenen Faktoren es erwarten lassen würden.

Bereits Mitte des 20. Jahrhunderts wurden genetische Faktoren des Wirts als Modulatoren des Infektionsverlaufs postuliert (2). In einer wegweisenden Studie zum genetischen Beitrag bei Infektionskrankheiten aus dem Jahr 1988 wurde gezeigt, dass Adoptivkinder ein circa fünffach erhöhtes Risiko haben, an einer Infektionskrankheit zu versterben, wenn ein biologisches Elternteil in einer frühen Lebensphase ebenfalls an einer Infektionskrankheit verstorben ist (3). Diese allgemeinen Ergebnisse werden auch von entitätsspezifischen Studien unterstützt. So sind zum Beispiel bei COVID-19 circa 30 % der klinischen Variabilität auf wirtsgenetische Faktoren zurückzuführen (4).

In dieser Übersichtsarbeit beschreiben wir beispielhaft an vier Infektionskrankheiten, wie die Wirtsgenetik deren Verlauf beeinflussen kann und wie genetische Erkenntnisse für Therapie oder Prävention genutzt werden können.

Genetische Grundlagen

Infektionskrankheiten sind multifaktorielle Erkrankungen, zu deren Ätiologie, neben dem Erreger sowohl genetische als auch nichtgenetische Faktoren beitragen (Grafik 1). Dabei beruht der individuelle genetische Beitrag häufig auf einer Kombination von niedrigpenetranten Varianten, seltener auf einzelnen hochpenetranten Varianten (Mutationen). Entsprechend ist der quantitative Beitrag einzelner Varianten, die Effektstärke, meist negativ korreliert mit der Häufigkeit der Variante in der Bevölkerung. Ob eher seltene oder eher häufige Varianten zu einer Infektionskrankheit beitragen, hängt maßgeblich von drei Faktoren ab:

• der biologischen Komplexität der Erkrankung
• dem (meist unbekannten) Ausmaß des Selektionsdrucks durch den Erreger
• der Interaktion des Erregers mit dem Wirt.

Grafik 1

Zur multifaktoriellen Ätiologie von Infektionskrankheiten tragen verschiedene Faktoren vonseiten des Erregers, aber auch des Wirts, bei. Dabei sind die Faktoren des Erregers sowie einige Faktoren des Wirts nicht beziehungsweise nur in geringem Maße von genetischen Faktoren des Wirts beeinflusst (in grün markiert). Erworbene, klassische Risikofaktoren haben oft eine polygene Komponente (Beispiele in grau markiert), die über den klinischen Risikofaktor abgegriffen wird. Darüber hinaus gibt es jedoch weitere genetische Faktoren des Wirts, deren Effekte unabhängig von diesen Risikofaktoren sind und die daher eine zusätzliche Ebene in der klinischen Bewertung darstellen.

Bild vergrößern Alle Bilder

Ein klassisches Beispiel hierfür sind Mutationen, die zu Hämoglobinopathien führen: Da diese gleichzeitig protektiv gegenüber Malaria wirken, sind Anlageträgerschaften für Hämoglobinopathien in Regionen mit hoher Malariaprävalenz relativ häufig anzutreffen im Vergleich zu Nicht-Malariagebieten (5).

Einzelne häufige Varianten liefern meist nur einen kleinen Beitrag zum individuellen Risiko einer Person. In Summe können häufige Varianten jedoch gemeinsam mit nichtgenetischen Faktoren das individuelle Risiko wesentlich beeinflussen (6). Zur Identifizierung assoziierter Varianten werden DNA-Array-basierte Genotypisierungen großer Kohorten eingesetzt (Kasten). Dabei werden die Allelausprägungen von bis zu einer Million variabler Positionen in jedem Genom erfasst und anschließend die Allelhäufigkeiten zwischen Betroffenen und Nicht-Betroffenen verglichen. Dieser Ansatz wird als genomweite Assoziationsstudie (GWAS) bezeichnet, ist extrem kosteneffizient und wird bereits seit über 15 Jahren erfolgreich zur Entschlüsselung der Genetik multifaktorieller Erkrankungen genutzt (7). Die assoziierten Varianten liegen meist in nichtcodierenden Regionen des Genoms und haben somit keine unmittelbare Auswirkung auf Proteinfunktionen. Man geht von einem Effekt auf die Genregulation aus, jedoch sind die kausalen Zusammenhänge aus den GWAS nicht direkt ersichtlich. Bei Infektionskrankheiten wurden bisher (mit Ausnahme von COVID-19) nur vergleichsweise wenige GWAS durchgeführt. In der bisher umfassendsten GWAS wurde 2017 eine Vielzahl häufiger Infektionskrankheiten untersucht und 59 Risikofaktoren wurden aufgedeckt (8). Die Effektstärken der einzelnen Risikovarianten (Effektstärke 1,05–1,78) sind, wie erwartet, niedrig und haben damit nur eine limitierte klinische Aussagekraft. Nur durch eine kombinatorische Betrachtung individueller Varianten lassen sich wesentlich stärkere Effekte vorhersagen (vergleiche Polygene Risikoscores). Dieser Ansatz bietet ein großes Potenzial, hat jedoch bisher noch keinen Eingang in die klinische Evaluation gefunden.

Kasten

Grundlagen der Wirtsgenetik

Bild vergrößern Alle Bilder

Bei Individuen, deren Phänotyp wesentlich stärker ausgeprägt ist, als man aufgrund der nichtgenetischen Risikofaktoren erwarten würde, geht man von einem substanziellen genetischen Einfluss aus. Im Extremfall können sogar monogene Formen der Erkrankung vorliegen, das heißt diese Patienten tragen eine einzelne genetische Variante, die nach Erregerkontakt praktisch allein den Krankheitsverlauf verursacht. Hierbei handelt es sich meist um codierende Varianten, die zu starken Funktionsänderungen des Proteins führen und in der Bevölkerung selten sind (meist < 1 %). Bei Infektionskrankheiten werden diese monogenen Prädispositionen für bestimmte Infektionen den angeborenen Immundefekten zugerechnet und können zum Beispiel autosomal-dominant oder autosomal-rezessiv vererbt werden (Tabelle). Diese Prädispositionen decken eine Spanne an infektiologischen Phänotypen ab: Einerseits gibt es hochpenetrante Formen mit früher, schwerer Infektionsneigung und einheitlichem Phänotyp (zum Beispiel autosomal-rezessive IFNGR1-Defizienz), andererseits existieren niedrigpenetrante Formen (zum Beispiel autosomal-dominante IFNGR2-Defizienz) (9).

Tabelle

Gensysteme mit Relevanz für die Wirtsgenetik (Auswahl)*1

Bild vergrößern Alle Bilder

Im klinischen Alltag sollte bei Patienten mit ungewöhnlichen Infektionsverläufen, Infektionen mit atypischen Erregern oder einer auffälligen Häufung von Infektionskrankheiten differenzialdiagnostisch ein solcher Immundefekt in Erwägung gezogen werden. Hierzu stehen Leitlinien zur Verfügung (10, 11). Zur Aufklärung der genetischen Ursache von Immundefekten wird zunehmend das Next-Generation-Sequencing (NGS), also die umfassende Sequenzierung entweder der gesamten proteincodierenden Sequenz (sogenannte Exomsequenzierung) oder sogar des gesamten Genoms (Gesamtgenomsequenzierung), eingesetzt, auch in der Diagnostik. Im Unterschied zur DNA-Array-basierten Genotypisierung können durch Sequenzierungen auch seltene Varianten, die teilweise noch nicht vorbeschrieben sind, identifiziert werden.

Zellbiologische Mechanismen bei Erregerkontakt

Grundlage der Abwehr von Krankheitserregern ist die wirtsspezifische Immunantwort, die sich aus Elementen der angeborenen und der adaptiven Immunreaktion zusammensetzt. Erstere reagiert schnell und unspezifisch auf Krankheitserreger, während Letztere verzögert einsetzt, dafür aber ein langlebiges immunologisches Gedächtnis etabliert (12).

Relevante Mechanismen für die wirtsspezifische Reaktion der angeborenen Immunität sind die Barrierefunktion der (Schleim-)Haut, verschiedene Zellen des Immunsystems (zum Beispiel Granulozyten, Makrophagen und natürliche Killerzellen) sowie humorale Bestandteile, zu denen das Komplementsystem sowie die Zytokine zählen. Letztere umfassen eine Gruppe immunmodulatorischer Proteine, die auch die Interferone einschließen (Tabelle).

Für die Unterscheidung fremder und körpereigener Komponenten nutzt das angeborene Immunsystem Rezeptoren, die molekulare Muster von Pathogenen erkennen („pattern recognition receptors“), wie die Toll-like Rezeptoren (TLR) und Rezeptoren für in der Major-Histocompatibility-Complex(MHC)-Region codierte Proteine. Nachdem das Pathogen erkannt und klassifiziert ist, wird eine proinflammatorische Kaskade eingeleitet, die den Wirt in den ersten Tagen der Infektion schützt. Darüber hinaus werden im weiteren Verlauf Zytokine und costimulatorische Moleküle für die Aktivierung des adaptiven Immunsystems produziert (13).

Die adaptive Immunantwort selbst wird über die Präsentation körperfremder Antigene über MHC-Komplexe (codiert durch humane Leukozytenantigen[HLA]-Gene) initiiert. Sie besitzt eine humorale Komponente durch die Bildung spezifischer Antikörper in Plasmazellen sowie eine zelluläre Komponente durch die spezifische Aktivierung von zytotoxischen T-Zellen und T-Helferzellen.

Wirtsgenetik bei ausgewählten Infektionskrankheiten

In Europa waren in den Jahren 2009–2013 Influenza, Tuberkulose und AIDS die Infektionskrankheiten, die die größte Zahl an verlorenen gesunden Lebensjahren verursachten (e1), Grafik 2. Der durch SARS-CoV-2 verursachten COVID-19-Erkrankung wird bereits jetzt ebenfalls eine große Krankheitslast zugeschrieben (e2).

Grafik 2

Bedeutendste Infektionserkrankungen in Europa

Bild vergrößern Alle Bilder

Influenza

Als Ursache für schwere Influenzaverläufe wurden, neben dem Virussubtyp, monogene Defekte mit verminderter Wirkung oder Bildung von Typ-I-/-III-Interferonen identifiziert. Die betroffenen Gene beeinflussen diesen Abwehrweg (14) zum Beispiel durch gestörte Detektion viraler RNA (TLR3), Einschränkungen der Induktion der Interferon I/III-Expression (IRF7) oder Effekte auf die Wirkung von Interferon I/III (IRF9). Unerklärbar schwere Influenzaverläufe wurden auch bei Personen mit Mutationen in GATA2 (e3) und DBR1 (e4) beobachtet; bei beiden Mutationen ist der Pathomechanismus unabhängig von der Interferonabwehr (Tabelle). Abschätzungen darüber, wie viele der schweren Influenzafälle durch monogene Defekte ausgelöst werden, sind derzeit nicht verfügbar. Es ist jedoch davon auszugehen, dass sie nur einen kleinen Teil der Varianz ausmachen. Trotz der vergleichsweise hohen Inzidenz von Infektionen durch Influenzaviren wurden bisher nur wenige GWAS veröffentlicht, mit inkonklusiven (nicht eindeutigen) Ergebnissen. Die stärkste Evidenz wurde für nichtcodierende Varianten in der Nähe der Gene CD55 und IFITM3 ermittelt, allerdings stehen unabhängige Bestätigungen sowie der Nachweis der kausalen Rolle dieser Gene bisher noch aus (15).

HIV-Infektionen

Bereits 1996 wurde bei HIV-resistenten Personen eine homozygote Funktionsverlustvariante im Gen CCR5 als protektive Ursache identifiziert (16). Das CCR5-Protein dient gemeinsam mit dem Oberflächenantigen CD4 als wesentlicher Rezeptor zur Adsorption für HIV – ein Fehlen von CCR5 verhindert also das Eindringen des Virus in die Wirtszelle. Diese Erkenntnisse waren Grundlage für die Entwicklung des CCR5-Antagonisten Maraviroc als HIV-Medikament. Außerdem konnte bei Patienten mit hämatoonkologischen Krankheitsbildern, die eine Stammzelltransplantation erhielten, die HIV-Infektion durch Auswahl von Donoren mit homozgygoter CCR5-Deletion therapiert werden (17, e5). Mittels GWAS wurden auch häufige Varianten mit geringer Penetranz identifiziert, die mit der Progression einer HIV-Infektion zu AIDS assoziiert sind (18). So gibt es am CCR5-Locus weitere unabhängige Assoziationen, die die Expression von CCR5 in CD4+-T-Zellen kontrollieren. Dabei geht eine geringere Menge an CCR5 mit einem geringeren Potenzial für eine Infektion durch HIV in vitro einher (19).

Konsistente Assoziationen wurden auch mit Allelen der MHC-Klasse-I-Region beschrieben (20). Dabei sind die biologischen Mechanismen an den betroffenen Genen (HLA-A, HLA-B, HLA-C) unterschiedlich: Am HLA-A- und HLA-B-Locus ist der Mechanismus durch die Ausprägung von zwei beziehungsweise drei Aminosäuren charakterisiert, wobei verschiedene Allele hier den Verlauf der HIV-Infektion sowohl positiv als auch negativ beeinflussen können (20). Dagegen wird der Effekt am HLA-C-Locus über die Expressionsmenge, also regulatorisch, vermittelt. Eine hohe HLA-C-Expression ist dabei mit einem milderen Verlauf assoziiert (21). Ein milderer Krankheitsverlauf wurde zudem bei Personen mit unterschiedlichen HLA-Allelen berichtet (sogenannter Heterozygotenvorteil) (22). In der Therapie finden genetische Befunde zu HIV bereits Anwendung: So werden Patienten mit einer HIV-Infektion nur dann mit Abacavir behandelt, wenn sie nicht das HLA-B*57:01-Allel tragen, da etwa 50 % der HLA-B*57:01-Allelträger schwere Nebenwirkungen entwickeln (23). Mechanistisch bindet Abacavir an HLA-B*57:01 und ändert das Repertoir an körpereigenen Peptiden, die auf der Oberfläche präsentiert werden. Dadurch reagieren die T-Zellen auf die neu präsentierten Peptide und lösen eine Hypersensitivitätsreaktion aus (24).

Tuberkulose

Für Infektionen mit dem Bakterium Mycobacterium tuberculosis wurden bisher zwei unabhängige GWAS (8, e6) durchgeführt. Dabei identifizierte man Assoziationen in Genen der MHC-Klasse-II, speziell zwei Aminosäureaustausche in HLA-DR und HLA-DQ, sowie eine nichtcodierende Variante. Auch bei Infektionen mit dem verwandten Stamm Mycobacterium leprae wurden Assoziationen in der HLA-DR-Region nachgewiesen (e7). Es zeichnet sich zunehmend ab, dass bei Vorliegen von Assoziationen im MHC-Bereich diese bei viralen Infektionen primär Klasse-I-Moleküle und bei bakteriellen Infektionen Klasse-II-Moleküle betreffen. Dies wird durch die biologischen Mechanismen der Antigenpräsentation unterstützt, die sich zwischen Bakterien und Viren unterscheiden (25).

Zusätzlich sind über 20 monogene Defekte mit verminderter Wirkung oder Bildung von Typ-II-Interferon bekannt, die zu erhöhter Suszeptibilität für mykobakterielle Infektionen führen (unter anderem Mutationen in IFNGR1, IL12RB2, IL23R, IRF8, STAT1) (Tabelle), (26). Insbesondere Defekte, die zu verminderter Interferonbildung führen (zum Beispiel im IL12B-Gen), können durch rekombinante Interferone adjuvant therapiert werden (9). Die Penetranz der einzelnen Immundefekte ist unterschiedlich – sie kann vollständig, aber auch stark reduziert sein. Ein prominentes Beispiel ist die autosomal rezessive IFNGR1-Defizienz, die mit vollständiger Penetranz und einer insgesamt schlechten Prognose einhergeht. Als kurative Therapie kann eine hämatopoetische Stammzelltransplantation durchgeführt werden, bei der jedoch häufig Komplikationen auftreten (9).

COVID-19

Seit Mitte 2020 werden GWAS zur Untersuchung häufiger Risikovarianten für COVID-19 eingesetzt. Eine der größten GWAS wurde im Juli 2021 durch ein internationales Konsortium (COVID-19 Host Genetics Initiative) veröffentlicht: Durch die Untersuchung von knapp 50 000 Betroffenen konnten 13 Loci identifiziert werden, von denen einige mit Suszeptibilität und andere mit dem Schweregrad von COVID-19 assoziiert sind (27) (eTabelle). Dabei wurden manche Varianten nur durch Einschluss nicht-europäischer Populationen identifiziert, da diese in der europäischen Bevölkerung zu selten sind, um statistische Signifikanz zu erreichen. Interessant ist auch die (bisherige) Abwesenheit von genetischen Befunden in der MHC-Region. Nicht überraschend liegen auch bei COVID-19 die Assoziationen primär im nichtcodierenden Bereich des Genoms und sind in ihrer Funktion noch unverstanden. Allerdings umfassen die Regionen eine Vielzahl von Genen, deren Beteiligung an der COVID-19-Pathogenese aufgrund biologischer Erkenntnisse plausibel scheint (zum Beispiel OAS1 und IFNAR2). Die bisher stärkste Assoziation ist für Varianten auf Chromosom 3 berichtet (1, e8, 28). Eine Korrelation des Risikoallels mit umfangreichen klinischen Befunden zeigte eine besonders starke Assoziation mit Lungenversagen bei unter 60-Jährigen (Effektstärke 2,7), was der Effektstärke etablierter klinischer Risikofaktoren entspricht (29).

eTabelle

Auswahl an häufigen Risikovarianten für SARS-CoV-2/COVID-19

Bild vergrößern Alle Bilder

Eine erhöhte Anfälligkeit für schweres COVID-19 wurde auch durch monogene Defekte mit verminderter Wirkung oder Bildung von Typ I-Interferonen beschrieben: Durch Exomsequenzierung wurden hemizygote Mutationen des Gens TLR7 als ursächlich für den extrem schweren Krankheitsverlauf von zwei 20–35 Jahre alten Brüderpaaren identifiziert (30). Dieser Befund wurde von mehreren Studien bestätigt (31, 32, e9). Es wird geschätzt, dass sich etwa 1–2 % der lebensbedrohlichen COVID-19-Verläufe bei männlichen unter 60-Jährigen auf eine TLR7-Defizienz zurückführen lassen (Punktschätzung 1,8 %) (31). Die Kenntnis des Mutationsstatus in TLR7 wurde bereits zur Prävention genutzt, indem männliche Mutationsträger priorisiert geimpft wurden (32). Eine Beteiligung seltener Varianten wurde auch in weiteren Genen des Interferon I-Abwehrwegs nachgewiesen, darunter eine homozygote TBK1-Mutation bei einem Kind mit letalem COVID-19-Verlauf (33). Bei Einzelpersonen mit Defekten der Interferon-I-Produktion wurde bereits synthetisch hergestelltes Typ-I-Interferon therapeutisch eingesetzt (34).

Translation genetischer Befunde in der Infektiologie

Auch wenn Maraviroc aktuell nicht als Erstlinienmedikament in der HIV-Therapie eingesetzt wird, so illustriert dieses Beispiel den klinischen Nutzen genetischer Befunde. Derzeit basieren weniger als 10 % der zugelassenen Medikamente auf genetischen Erkenntnissen. Allerdings erreichen Wirkstoffe, die basierend auf genetischer Evidenz für klinische Studien ausgesucht wurden, circa 2- bis 4-mal häufiger eine Zulassung als Medikament im Vergleich zu den Wirkstoffen, die ohne Hinzuziehen genetischer Daten ausgewählt wurden. Die Erfolgsrate bei der Medikamentenentwicklung ist also deutlich erhöht, wenn die Auswahl der „drug targets” durch genetische Erkenntnisse gestützt wird (35).

Über die oben genannten Erkrankungen hinaus gibt es noch weitere translationale Beispiele: So ist eine Homozygotie für bestimmte Varianten am IL28B-Locus der stärkste Prädiktor für die Wirksamkeit der Kombinationstherapie aus Interferon und Ribavirin bei Hepatitis-C-Infektionen (36), und bei Patienten mit chronischer mukokutaner Candidose aufgrund von Gain-of-Function-Mutationen in STAT1 wurde von einer erfolgreichen Behandlung mit Ruxolitinib berichtet (37). Bisher werden in solche pharmakogenetischen Einschätzungen nur wenige genetische Varianten eingeschlossen. In der künftigen Diagnostik wird jedoch eine größere Anzahl unterschiedlicher Varianten gemeinsam mit nichtgenetischen Faktoren in Risikoscores eingehen und somit eine genauere Prädiktion ermöglichen.

Resümee

Infektionskrankheiten werden auch in Zukunft eine Herausforderung für die Gesundheitsversorgung sein, unter anderem aufgrund des Auftretens neuer Pathogene, zunehmender Resistenzen gegen Behandlungsstrategien bekannter Pathogene sowie des weltweit ungleich verteilten Zugangs zu Impfstoffen und Medikamenten (38). Zusätzlich zur Bedeutung der Infektion selbst werden auch zunehmend ätiologische Zusammenhänge zwischen der Infektion und anderen, meist multifaktoriellen Erkrankungen aufgedeckt (zum Beispiel wurden Infektionen mit dem Epstein-Barr-Virus kürzlich als wahrscheinliche Hauptursache für Multiple Sklerose identifiziert [e10]). Ein verbessertes Verständnis der Wirtsgenetik sowohl auf individueller als auch auf Bevölkerungsebene wird substanziell zu einer personalisierten Medizin beitragen und ist daher von zentraler klinischer Bedeutung. Um dies zu erreichen sind standortübergreifende Studien notwendig, die klinische, infektiologische und genetische Informationen kombinieren.

Förderung

Dr. Schmidt erhielt ein Gerok-Stipendium des BONFOR-Programms der Medizinischen Fakultät der Universität Bonn (Kontonummer O-149.0134). Dr. Ludwig wird gefördert durch das Emmy-Noether-Programm der DFG (LU 1944/3–1). Beide sind Mitglied der deutschen COVID-19 Multi-Omics Initiative (DeCOI-Host Genetics). Zudem erhält Dr. Ludwig eine Förderung durch das BMBF für das COVIMMUNE-Projekt.

Danksagung

Wir danken Prof. Markus Nöthen für inhaltliche Diskussionen, Dr. Anna Vyvers für das kritische Lesen des Manuskripts sowie Frau Christine Fischer für die Unterstützung beim Erstellen der Grafiken.

Interessenkonflikt

Dr. Schmidt hält Aktien der Firma Twist Bioscience.

Prof. Frick erhielt Studienunterstützung (Drittmittel) von der DFG.

Dr. Ludwig hält Anteile an der LAMPseq Diagnostics GmbH. Sie wurde für Vorträge honoriert von der Dr. Hans Riegel-Stiftung

Die übrigen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 31. 8. 2021, revidierte Fassung angenommen: 11. 1. 2022

Anschrift für die Verfasser
Dr. rer. nat. Kerstin U. Ludwig
Institut für Humangenetik, Department of Genomics
Universitätsklinikum Bonn
Venusberg-Campus 1, Gebäude 76
53127 Bonn
kerstin.ludwig@uni-bonn.de

Zitierweise
Schmidt A, Groh AM, Frick JS, Vehreschild MJGT, Ludwig KU:

Genetic predisposition and the variable course of infectious diseases.
Dtsch Arztebl Int 2022; 119: 117–23. DOI: 10.3238/arztebl.m2022.0105

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
eLiteratur, eTabelle:
www.aerzteblatt.de/m2022.0105 oder über QR-Code

cme plus

Dieser Beitrag wurde von der Nordrheinischen Akademie für ärztliche Fort- und Weiterbildung zertifiziert. Die Fragen zu diesem Beitrag finden Sie unter http://daebl.de/RY95. Einsendeschluss ist der 24. 2. 2023.

Die Teilnahme ist möglich unter cme.aerztebatt.de