MEDIZIN: cme
Prophylaxe und Therapie von Übelkeit und Erbrechen bei Tumortherapie
The prevention and treatment of nausea and vomiting during tumor therapy
; ; ; ; ;
Hintergrund: Übelkeit und Erbrechen sind häufige und belastende Nebenwirkungen einer Tumortherapie. Trotz Prophylaxe treten bei circa 20–30 % der Patientinnen und Patienten Erbrechen und bei 40–50 % Übelkeit auf. Die antiemetische Prophylaxe und Therapie ist daher von großer Bedeutung zur Verbesserung der Lebensqualität und Vermeidung von Folgen wie Tumorkachexie.
Methode: Die Empfehlungen basieren auf internationalen und nationalen Leitlinien sowie selektiver Update-Literaturrecherche in PubMed und der Cochrane Library unter Berücksichtigung randomisiert kontrollierter Studien und Metaanalysen der letzten fünf Jahre seit Veröffentlichung der S3-Leitlinie Supportivtherapie.
Ergebnisse: Zur risikoadjustierten Prophylaxe/Therapie müssen therapiebedingte und patientenindividuelle Risikofaktoren (unter anderem weibliches Geschlecht, jüngeres Lebensalter) identifiziert werden. Man unterscheidet bei parenteraler vier (minimal, gering, moderat, hoch) und bei oraler Verabreichung zwei Risikoklassen (minimal/gering, moderat/hoch). Bei der Radiotherapie ist das Strahlenfeld maßgebend. Eingesetzt werden vor allem 5-HT3-Rezeptorantagonisten, NK1-Rezeptorantagonisten und Dexamethason. Olanzapin hat sich als Erweiterungs- oder Rescuemedikament bewährt. Bei Checkpoint-Inhibitor enthaltenden Kombinationstherapien werden Steroide wegen potenziell vermindertem Therapieansprechen kontrovers diskutiert. Benzodiazepine, Dimenhydrinat oder Cannabinoide sind mögliche Reserve-Antiemetika; Akupunktur/Akupressur, Ingwer und progressive Muskelrelaxation mögliche alternative Methoden.
Schlussfolgerung: Für klassische Chemotherapiekonzepte oder kombinierte Radiochemotherapie existieren detaillierte, wirkungsvolle, risikoadaptierte Prophylaxe- und Therapiealgorithmen. Eine Herausforderung bleibt die optimale Symptomkontrolle bei oralen Mehrtagestumortherapien im ambulanten Setting.
Erbrechen und Übelkeit sind Symptome, die die Lebensqualität der Betroffenen nachvollziehbar deutlich einschränken (1). Trotz Prophylaxe tritt Erbrechen bei circa 20–30 % und Übelkeit bei 40–50 % der Patienten und Patientinnen unter onkologischer Systemtherapie auf (2). Diese Nebenwirkungen bergen weitere Gefahren: Sie verstärken Appetitlosigkeit und Gewichtsverlust und erhöhen damit das Risiko einer Tumorkachexie mit weitreichenden Folgen. Haben sich in den letzten Jahren ausgefeilte Empfehlungen für die antiemetische Prophylaxe und Therapie bei klassischen Chemotherapeutika etabliert, stellt die rasante Entwicklung neuer antineoplastischer Medikamente, vor allem der oralen Mehrtagestherapien, die antiemetische Prophylaxe vor neue Herausforderungen. Welche Tumortherapeutika brauchen überhaupt eine antiemetische Prophylaxe? Welche Antiemetika sind empfehlenswert? Wie lange sollen sie gegeben werden?
Der folgende Artikel summiert beides, Grundlagen und Empfehlungen für die klassische Chemo- und Strahlentherapie, sowie Risikostratifizierung, Prophylaxe- und Therapieempfehlung für die „modernen“ Tumortherapeutika.
Lernziele
Die Leserinnen und Leser sollen nach der Lektüre dieses Beitrages:
- wichtige Differenzialdiagnosen zu Nausea und Emesis bei Tumorpatienten kennen
- die antiemetische Prophylaxe sinnvoll planen können
- mit wirksamen antiemetischen Medikamenten zur Prophylaxe, Therapie und Rescue-Therapie vertraut sein.
Methodik
Für die Erstellung dieses Artikels wurden internationale und nationale Leitlinien berücksichtigt. In einer selektiven Update-Literaturrecherche in PubMed und der Cochrane Library wurden randomisiert kontrollierte Studien und Metaanalysen gesucht, die in den letzten fünf Jahren seit der Veröffentlichung der S3-Leitlinie „Supportive Therapie für onkologische PatientInnen“ publiziert wurden (3, 4).
Definition
Appetitlosigkeit, Übelkeit und Erbrechen unter Tumortherapie sind ein zusammenhängender Symptomkomplex. Die klassische Definition orientiert sich am Zeitpunkt des Auftretens der Symptomatik. Differenziert werden akute, also am Tag der Therapie auftretende und verzögerte Symptome bis fünf Tage nach Therapie.
- Akutes Erbrechen/Übelkeit: Auftreten innerhalb der ersten 24 Stunden nach medikamentöser Therapie beziehungsweise Strahlentherapie. Pathophysiologisch wird diese Phase hauptsächlich durch die Freisetzung von Serotonin aus enterochromaffinen Zellen des Dünndarms getriggert.
- Verzögertes Erbrechen/Übelkeit: Auftreten nach 24 Stunden bis fünf Tage nach Tumortherapie. Führend ist der Transmitter Substanz P, vornehmlich im Bereich der Area postrema zu finden.
- Antizipatorisches Erbrechen/Übelkeit: „Erlernte“ Symptomatik als Folge einer klassischen Konditionierung nach der negativen Erfahrung von Erbrechen und Übelkeit unter einer vorangegangenen Chemo- oder Strahlentherapie.
Die Grenzen dieses theoretischen Konstruktes werden deutlich, wenn man sich die andauernde Überschneidung akuter und verzögerter Symptome bei Mehrtagestherapien vor Augen führt.
Zur Begrifflichkeit
Die Begriffe Breakthrough-Therapie, Rescue-Therapie und Sekundärprophylaxe sind in der Literatur unscharf getrennt. Im Folgenden verwenden wir den Begriff „Rescue-Therapie“ sowohl, wenn nach prophylaktischer Antiemese Symptome auftreten und nochmalig antiemetische Medikamente gegeben werden, als auch wenn zum Beispiel bei minimalem Risiko bislang keine antiemetische Prophylaxe erfolgte und nun Antiemetika verabreicht werden. Der Begriff Sekundärprophylaxe beschreibt die für den nächsten Zyklus angepasste Prophylaxe.
Differenzialdiagnose
Übelkeit und Erbrechen können bei Patienten mit Tumorerkrankung zahlreiche Ursachen haben und weisen oft auf Komorbiditäten oder Komplikationen hin. Besteht ein zeitlicher Zusammenhang mit der Tumortherapie, ist eine Überprüfung der gewählten antiemetischen Prophylaxe und die Nachfrage, ob die Einnahme der Medikamente stattgefunden hat, sinnvoll. Bei unklarem zeitlichem Zusammenhang, bei plötzlich neu auftretenden Symptomen unter länger andauernder Therapie oder bei wirkungsloser Rescue-Therapie muss eine kritische Abwägung der vielfältigen Differenzialdiagnosen erfolgen (eGrafik).
Risikofaktoren
Bestimmt wird das Risiko, im Rahmen einer Tumortherapie unter Übelkeit/Erbrechen zu leiden vor allem durch die Art und Intensität der Therapie, aber auch individuelle Risikofaktoren spielen eine Rolle.
Risikofaktoren der medikamentösen Tumortherapie
Das Risiko von Übelkeit und Erbrechen unter medikamentöser Tumortherapie („chemotherapy induced nausea and emesis“, CINV) ist vor allem vom emetogenen Potenzial der applizierten Therapie abhängig. Auch intravenöse Applikation, hohe Dosierung, schnellere Applikationsgeschwindigkeit oder dosisdichte Therapieschemata können das Risiko für CINV erhöhen, werden aber in der Klassifikation nicht berücksichtigt.
Bei intravenös applizierten Einzelsubstanzen werden vier Risikoklassen unterschieden (eTabelle, Grafik 1). Sie reichen von minimalem emetogenem Risiko (Erbrechen ohne Prophylaxe < 10 %), bis zu hohem emetogenem Risiko, bei dem ohne eine Prophylaxe das Risiko zu Erbrechen größer als 90 % ist (5, 6). Das Risikoprofil der Substanz bestimmt die empfohlene Prophylaxe.
Seit 2020 beschränken sich die Leitlinien-Panel der American Society for Clinical Oncology (ASCO) und des National Comprehensive Cancer Networks (NCCN) bei der Klassifizierung der oralen Tumortherapeutika auf 2 Risikoklassen: hoch/moderat und minimal/gering (eTabelle, Grafik 2) (5, 7). Eine Vereinfachung, die im Hinblick auf in Phase-III-Studien häufig fehlenden Angaben zu Nausea/Emesis, fehlende Differenzierung der Schweregrade oder Unklarheiten bezüglich der antiemetischen Prophylaxe in den Studiendaten nachvollziehbar ist (5, 8).
Maßgebend für die Festlegung der Emesisprophylaxe bei Kombinationstherapien ist das Agens mit dem höchsten emetogenen Potenzial. Die Kombination zweier Substanzen mit demselben emetogenen Potenzial potenziert das Emesisrisiko nicht (Ausnahme Anthrazyklin/Cyclophosphamid basierte Chemotherapie bei Mammakarzinom, die als hoch emetogen gewertet wird).
Risikofaktoren der Strahlentherapie
Häufigkeit und Schwere der Radiotherapie-induzierten Nausea und Emesis („radiotherapy induced nausea and emesis“, RINV) hängen vor allem von der Lokalisation, Strahlentherapievolumen, Einzel- und Gesamtdosis sowie Fraktionierungen und Strahlentherapietechnik ab.
Die Leitlinienempfehlungen der Multinational Association of Supportive Care in Cancer (MASCC)/European Society for Medical Oncology (ESMO) und ASCO werten das Strahlenfeld als den wichtigsten behandlungsbedingten Risikofaktor und differenzieren vier Risikogruppen (5, 9) (Tabelle 1, Grafik 3). Andere Risikofaktoren werden aktuell nicht in die Prophylaxeempfehlungen einbezogen.
Patientenindividuelle Risikofaktoren
Patientenindividuelle Risikofaktoren wurden bislang vorwiegend retrospektiv aus Studien erhoben. Patienten, die im Vorfeld der Therapie an anderen Formen von Übelkeit oder Erbrechen wie Reisekrankheit oder Schwangerschaftserbrechen gelitten haben, haben ein erhöhtes Risiko für Übelkeit und Erbrechen unter Tumortherapie. Beschrieben ist auch ein erhöhtes Risiko bei weiblichem Geschlecht, jüngerem Lebensalter, eher ängstlicher Persönlichkeit und schlechterem Gesundheitszustand (2, 10).
Unter Strahlentherapie werden zudem gleichzeitig oder kürzlich verabreichte Chemotherapie, fortgeschrittenes Tumorstadium und Übelkeit und/oder Erbrechen bei vorhergehender Behandlung als patientenbezogene Risikofaktoren benannt (11). Bislang spielen patientenbezogene Risikofaktoren nur eine untergeordnete Rolle im prophylaktischen Behandlungsalgorithmus (Grafiken 1-3).
Prophylaxe von Übelkeit und Erbrechen
Die Vorbereitung einer Tumortherapie erfordert die Abwägung und Planung der antiemetischen Prophylaxe. Die Evaluation ihrer Wirksamkeit hat vor jedem neuen Zyklus zu erfolgen, damit die Antiemese optimal angepasst werden kann. Bei Kombinationstherapien ist die Substanz mit dem höchsten emetogenen Potenzial für die Wahl der Risikoklasse entscheidend (Grafik 1, eTabelle) (12).
Medikamentöse Tumortherapie/Chemotherapie
Intravenöse hoch emetogene Tumortherapie (die Empfehlungen beziehen sich, wenn nicht anders benannt, auf die Eintagestherapie)
Bei Medikamenten wie Cisplatin, Carmustin, Dacarbazin oder Melphalan ist von einem hohen Emetogenitätspotenzial auszugehen. Auch die Kombination von Anthrazyklinen und Cyclophosphamid bei Patientinnen mit Mammakarzinom gilt als hoch emetogen. Durch eine Prophylaxe aus 5-HT3-Rezeptor-Antagonisten (5-HT3-RA), NK1-Rezeptor-Antagonisten (NK1-RA) und Dexamethason kann bei 70–80 % der Patienten das Auftreten von akutem Erbrechen verhindert werden. In der Zulassungsstudie war der Prozentsatz der Patienten mit komplettem Ansprechen in der NK1-RA-Gruppe signifikant höher (72,7 % [n = 260]) im Vergleich zu 52,3 % [n = 260] in der Standardtherapie-Gruppe (p < 0,001) (13). Eine weitere Verbesserung unter Inkaufnahme der sedierenden Eigenschaften bringt die Erweiterung um Olanzapin. In der Studie von Navari et al. (2016) wurde Olanzapin (n = 192) versus Placebo (n = 188) verglichen. Die Rate des kompletten Ansprechens war mit Olanzapin im akuten, im verzögerten und im gesamten Zeitraum signifikant erhöht: 86 % versus 65 % (p < 0,001), 67 % versus 52 % (p = 0,007) beziehungsweise 64 % versus 41 % (p < 0,001) (14). Zur Vermeidung von verzögert auftretendem Erbrechen und Übelkeit sollten Dexamethason und gegebenenfalls Olanzapin auch an den Tagen 2–4 und Aprepitant, falls als NK1-RA gewählt, an Tag 2–3 nach Tumortherapie gegeben werden. Dagegen bringt die Hinzunahme von 5-HT3-RA in der verzögerten Phase keine Verbesserung.
Intravenöse moderat emetogene Tumortherapie
Als Beispiele mit moderatem Emesis-Risiko seien Anthrazykline, Cyclophosphamid oder die Platinderivate Oxali- und Carboplatin genannt.
Empfohlene Prophylaxe ist bei moderat emetogener Chemotherapie eine Zweifachkombination aus 5-HT3-RA und Dexamethason. Eine Fortführung der antiemetischen Prophylaxe an den Tagen nach Therapie zur Verhinderung verzögert auftretender Symptome ist nur bei Substanzen mit bekanntem Potenzial für verzögert auftretende Nausea und Emesis sinnvoll. So kann bei Oxaliplatin, Doxorubicin oder Cyclophosphamid an den Tagen 2 und 3 nach Chemotherapie Dexamethason gegeben werden.
Carboplatin (AUC ≥ 4) nimmt in den Empfehlungen der S3-Leitlinie „Supportive Therapie“ und den Leitlinien der MASCC/ESMO und ASCO mit einem Emesis-Risiko von > 80 % eine Sonderrolle bei den moderat emetogenen Substanzen ein. Hier wird die Hinzunahme eines NK1-RA zu einem 5-HT3-RA und Dexamethason zur Prophylaxe akuter Nausea und Emesis an Tag 1 empfohlen, eine Prophylaxe verzögerter Symptome an den Folgetagen ist nicht erforderlich.
Parenterale niedrig oder minimal emetogene Tumortherapie
Bei Therapien mit geringem emetogenem Potenzial kann eine prophylaktische Gabe von 5-HT3-RA, Metoclopramid oder Dexamethason am Tag der Therapie erfolgen. Keine routinemäßige Prophylaxe ist dagegen bei minimalem Risiko für Übelkeit und Erbrechen erforderlich. Sollten Symptome auftreten, ist selbstverständlich eine Rescue-Therapie indiziert und eine Prophylaxe ab dem nächsten Zyklus erforderlich.
Checkpoint-Inhibitoren werden als gering oder minimal emetogen klassifiziert. Sollte eine Antiemese erforderlich sein, sind 5-HT3-RA oder Metoclopramid zu bevorzugen.
Parenterale hoch emetogene Mehrtageschemotherapie
Die meisten Studiendaten liegen hier für das 5-Tages-Schema PEB (Cisplatin, Etoposid, Bleomycin) vor (15). Die Dreifachkombination aus 5-HT3-RA mit einem NK1-RA und Dexamethason war der Zweifachkombination überlegen und wird deshalb klar empfohlen.
Hochdosischemotherapie
Auch bei Hochdosischemotherapien ist eine Dreifachkombination aus 5-HT3-RA mit einem NK1-RA und Dexamethason empfohlen (4, 16). Eine Hinzunahme von Olanzapin kann bei Hochdosischemotherapien mit autologem Stammzellsupport erfolgen, bei allogener Stammzelltransplantation scheinen die Patienten von der zusätzliche Olanzapin-Gabe nicht zu profitieren (5, 17).
Kontinuierliche orale Tumortherapie
Das emetogene Potenzial der oralen Tumortherapie ist auch hier maßgebend. Eine Herausforderung stellt die Gabe dieser Medikamente meist über einen längeren Zeitraum da, die eine kontinuierliche antiemetische Begleittherapie hinterfragen lässt und zur Individualisierung der Therapie führt. Bislang fehlen randomisierte Studien in diesem Bereich, daher basieren die Empfehlungen zumeist auf einem Expertenkonsens (Grafik 2, eTabelle).
Orale hoch/moderat emetogene Tumortherapie
Typische Vertreter sind Bosutinib, Temozolomid oder Cyclophosphamid oral. Zur antiemetischen Prophylaxe wird eine Kombination aus 5-HT3-RA (Tag 1–7) und Dexamethason (Tag 1–3) empfohlen. Sollten nach einem Auslassversuch ab Tag 8 der Therapie Nausea und Emesis auftreten, kann die Prophylaxe erneut gegeben werden.
Procarbazin, ein orales Tumortherapeutikum mit sehr hohem Emesis-Risiko, stellt eine Ausnahme dar. Hier ist eine Dreifachkombination aus 5-HT3-RA mit einem NK1-RA und Dexamethason sinnvoll.
Orale gering/minimal emetogene Tumortherapie
Zu den Therapeutika mit geringem oder minimalem Emesis-Risiko werden alle Checkpoint-Inhibitoren gezählt. In dieser Risikokategorie ist nur dann eine antiemetische Prophylaxe notwendig, wenn eine besondere Neigung zu Nausea und Emesis besteht – das Vorliegen eines einzelnen Risikofaktors, wie zum Beispiel weibliches Geschlecht, ist eher nicht ausreichend (siehe Abschnitt „patientenindividuelle Risikofaktoren“). Wie bei der parenteralen Tumortherapie gilt: Sollten Symptome auftreten ist eine Rescue-Therapie notwendig und eine Prophylaxe ab dem nächsten Zyklus erforderlich.
Strahlentherapie
Die Empfehlungen zur antiemetischen Prophylaxe bei Strahlentherapie greifen die vier benannten Risikogruppen auf (Tabelle 1, Grafik 3).
Hohes Risiko – Ganzkörperbestrahlung
Für Patienten mit einer Bestrahlung mit einem hohen Risiko für Nausea und Emesis wird die Zweifach-Prophylaxe aus 5-HT3-RA und Dexamethason empfohlen, beginnend am Tag der Therapie vor der Bestrahlung bis einen Tag danach. Es liegen bislang keine randomisierten Studien zur Gabe eines NK1-RA vor. Ausnahme ist eine simultane Radiochemotherapie mit Cisplatin, bei der die Evidenz klar für die Hinzunahme eines NK1-RA zu 5-HT3-RA und Dexamethason spricht (9, 18).
Moderates Risiko – Oberes Abdomen, Brustwirbelsäule/Lendenwirbelsäule, Neuroachse
Bei Radiotherapie mit moderatem Emesis-Risiko sollte vor jeder Fraktion der Bestrahlung an Tag 1–5 ein 5-HT3-RA gegeben werden. Zusätzlich kann von Tag 1–5 die Gabe von Dexamethason erfolgen (19).
Geringes Risiko – Becken, Hirnschädel, Kopf/Hals, Thorax
Patienten mit geringem Risiko für RINV erhalten nur Antiemetika, wenn Symptome auftreten. Bei Übelkeit und Erbrechen unter Hirnbestrahlung wird dann die Applikation von Dexamethason empfohlen. Treten bei der Bestrahlung von Kopf/Hals, Thorax oder Beckenregion Beschwerden auf, kann ein 5-HT3-RA, Dexamethason oder ein Dopamin-Rezeptorantagonist (Dopamin-RA) angeboten werden.
Minimales Risiko – Extremitäten, Brust
Auch bei Bestrahlungen mit minimalem Emesisrisiko ist keine antiemetische Prophylaxe vorgesehen. Sollte Übelkeit auftreten stehen Dexamethason, Dopamin-RA oder ein 5-HT3-RA zur Verfügung.
Rescue-Therapie, Strahlentherapie
Als Rescue-Therapie bei der Strahlentherapie stehen die in der Prophylaxe noch nicht verwendeten Medikamente zur Verfügung. Bevorzugt wird zunächst ein 5-HT3-RA. Im Gegensatz zur festen Etablierung von Olanzapin als Rescue-Antiemetikum bei CINV ist dies bei RINV noch nicht untersucht (9). Im Analogieschluss ist aber von einer Wirksamkeit auszugehen.
Kombinierte Radiochemotherapie
Bei einer Kombination aus medikamentöser Tumortherapie und Strahlentherapie richtet sich die Risikoklassifizierung entweder nach dem der medikamentösen Tumortherapie oder dem der Radiotherapie, je nachdem welches Risiko höher ist. Bei einer simultanen Radiochemotherapie mit Cisplatin ist die Hinzunahme eines NK1-RA zu 5-HT3-RA und Dexamethason klar belegt (9, 18).
Antizipatorisches Erbrechen
Antizipatorisches Erbrechen entsteht durch die Erfahrung von Übelkeit und Erbrechen unter Therapie, gerade bei Patienten, die individuelle Risikofaktoren wie eine Neigung zur Übelkeit oder Angst vor der Therapie mitbringen.
Daher ist das Verhindern von Übelkeit und Erbrechen unter Therapie die wirksamste Prophylaxe des antizipatorischen Erbrechens – einmal durch eine wirksame Prophylaxe von Nausea und Emesis vom ersten Therapietag an, zum anderen durch Erklärung des supportiven Konzeptes inklusive der geplanten Antiemese bei der Aufklärung zur Therapie (20). Kommt es zu antizipatorischem Erbrechen, ist eine medikamentöse Therapie nur begrenzt, zum Beispiel mithilfe von Benzodiazepinen möglich. Empfohlen sind Strategien der Verhaltenstherapie wie beispielsweise Desensibilisierung oder Hypnose sowie die progressive Muskelrelaxation (21).
Antiemetische Medikamente
Folgende Antiemetika stehen zur Verfügung (Tabelle 2):
5-HT3-Rezeptor-Antagonisten (5-HT3-RA) sind hoch wirksam bei der Prophylaxe von akuter Übelkeit und Erbrechen unter Tumortherapie. In direkt vergleichenden Studien zwischen den 5-HT3-RA zeigte sich weitgehende Äquieffektivität, auch wenn Palonosetron eine Wirksamkeit in der verzögerten Phase aufweist. Saito et al. (2009) wiesen in der verzögerten Phase bei 315 von 555 Patienten (56,8 %) in der Palonosetron-Gruppe ein komplettes Ansprechen nach, verglichen mit 249 von 559 Patienten (44,5 %) in der Granisetron-Gruppe (p < 0,0001) (22). Nebenwirkungen sind Kopfschmerzen (10–20 %) und Obstipation (10–20 %), es kann zu asymptomatischen und transienten EKG-Veränderungen mit Verlängerung des PR-Intervalls und der QTc-Zeit sowie zur Verbreiterung des QRS-Komplexes kommen. Diese EKG-Veränderungen sind bislang nicht für Palonosetron beschrieben.
NK1-Rezeptor-Antagonisten (NK1-RA) sind besonders in der Prophylaxe von verzögerter Übelkeit und Erbrechen wirksam. Häufigere Nebenwirkungen sind Fatigue (17 %) und Aufstoßen (14 %) sowie Schluckauf (4,5 %). Die in Deutschland verfügbaren NK1-RA sind moderate Inhibitoren von CYP3A4, daher muss eine Reduktion der Dexamethason-Dosis bei hoch emetogener Therapie erfolgen (in Tabelle 2 ist bereits die reduzierte Dexamethason-Dosis dargestellt). Interaktionen mit Zytostatika wie Cyclophosphamid, Docetaxel, Vincristin oder Etoposid konnten bisher nicht bestätigt werden (23, 24).
Kortikosteroide – zumeist Dexamethason – sind wesentlicher Bestandteil der antiemetischen Prophylaxe auch wenn der Wirkmechanismus bisher nicht vollständig geklärt ist. Kurzfristige Schlafstörungen (45 %), Verdauungsbeschwerden (27 %), innere Unruhe (27 %), gesteigerter Appetit (19 %), Gewichtszunahme (16 %) und Akne (15 %) wurden als Steroidnebenwirkungen beobachtet (25).
Sind Kortikosteroide in äquipotenter Dosis (8 mg Dexamethason entspricht ungefähr 40 mg Prednison) Bestandteil des Protokolls, kann auf Dexamethason zur Antiemese verzichtet werden. Bei Kombinationstherapien aus Checkpointinhibitoren und emetogenen Chemotherapien wird die steroidhaltige Prophylaxe aufgrund des möglicherweise verminderten Tumortherapieansprechens aktuell diskutiert. Die Leitlinien der ASCO (pro Steroid) und des NCCN (contra Steroid) kommen zu unterschiedlichen Bewertungen (5, 7). Wir empfehlen eine Steroidprophylaxe bei Checkpointinhibitoren in Kombination mit emetogener Chemotherapie. Bei einer Monotherapie mit Checkpointinhibitoren ist eine Steroidgabe nicht notwendig, da diese Gruppe mittlerweile komplett als minimal emetogen klassifiziert ist. Die antiemetische Prophylaxe bei Konditionierungsregimen im Rahmen einer CAR-T-Zell-Therapie sollte kein Steroid enthalten.
Olanzapin, ein atypisches Neuroleptikum, wurde zunächst als Rescue-Antiemetikum eingesetzt, mittlerweile wird es in der Primärprophylaxe bei hoch emetogener Chemotherapie empfohlen. Zu bevorzugen ist bei gleichwertiger antiemetischer Wirksamkeit und günstigerem Sicherheitsprofil die 5 mg Dosierung (Tag 1–4). Extrapyramidale Nebenwirkungen sind bei dem „Atypikum“ Olanzapin selten, allerdings besteht eine sedierende Wirkung. Gelegentlich verlängert Olanzapin die QTc-Zeit, was bei der Kombination mit weiteren Arzneimitteln beachtet werden muss. Als Rescue-Medikament ist Olanzapin die primäre Option und Metoclopramid deutlich überlegen. Olanzapin ist für CINV allerdings nicht zugelassen.
Metoclopramid, ein Dopamin2-RA, hat deutlich an Stellenwert verloren. Aufgrund schwerwiegender Nebenwirkungen muss die Tageshöchstdosis auf 0,5 mg/kg Körpergewicht beschränkt werden (26), bei Erwachsenen beträgt sie maximal dreimal 10 mg pro Tag. Metoclopramid kann zur Primärprophylaxe bei gering emetogener Tumortherapie und zur Rescue-Therapie eingesetzt werden. Nebenwirkungen sind Müdigkeit, Durchfall und innere Unruhe. Selten treten insbesondere bei jungen Patienten extrapyramidale Bewegungsstörungen und tardive Dyskinesien auf.
Benzodiazepine haben keine primäre antiemetische Wirkung, ihre anxiolytischen Wirkung und der sedierende Effekt machen sie beim antizipatorischen Erbrechen wirkungsvoll. Bei ängstlichen Patienten kann ein Benzodiazepin in der Primärprophylaxe als Ergänzung sinnvoll sein.
Der H1-Rezeptorantagonist Dimenhydrinat ist als Rescue-Antiemetikum, aber nicht als Prophylaxe geeignet. Eine häufige Nebenwirkung ist Müdigkeit.
Cannabinoide können als Rescue-Antiemetika wirkungsvoll sein (27). Beschrieben werden vielfältige mögliche Nebenwirkungen, die von Sedation bis zu Euphorie, Halluzination und Dysphorie reichen (28). Positive Studiendaten wurden in einer randomisierten Phase-II-Cross-over Studie zur Sekundärprävention mit oralem Tetrahydrocannabinol/Cannabidiol (THC/CBD) Cannabis-Extrakt publiziert (29). Die Ergebnisse der initiierten Phase-III-Studie bleiben abzuwarten.
Alternative Verfahren zur Prophylaxe und Therapie
Bei Akupunktur oder Akupressur wird mit einer Akupunkturnadel, einem Akupressurband oder mit dem Daumen der Perikard-Punkt P6 am Handgelenk stimuliert. Eine Metaanalyse von randomisiert kontrollierten Studien zeigt einen geringen Effekt auf Übelkeit in der akuten Phase, (SMD = −0,18, 95-%-Konfidenzintervall: [−0,31; −0,05], p < 0,01). Die Inzidenz des Erbrechens wurde nicht beeinflusst (30).
Gemäß der S3-Leitlinie „Komplementärmedizin in der Behandlung onkologischer PatientInnen“ kann Akupunktur oder Akupressur als zusätzliche Maßnahme zur Reduktion von Übelkeit und Erbrechen erwogen werden (31).
Die Studienlage zur antiemetischen Wirkung von Ingwer bei der Gabe von Zytostatika ist widersprüchlich. Die S3-Leitlinie Komplementärmedizin nennt Ingwer als „kann Option“ (maximale Tagesdosis 1 g, Tablette oder Pulver) (31).
Progressives Muskelrelaxation wird zur Behandlung des antizipatorischen Erbrechens empfohlen (5, 8). Hierzu werden nacheinander Muskelgruppen der Skelettmuskulatur angespannt und wieder entspannt. Sie gilt als nebenwirkungsarmes Verfahren und kann angeleitet in Kursen der Krankenkassen und anderer Organisationen oder gegebenenfalls mit Hilfe von Büchern und CDs erlernt werden.
Fazit für die Praxis
Die Entwicklung antiemetischer Medikamente in den letzten zwei Jahrzehnten hat zu einer deutlichen Verbesserung von Übelkeit und Erbrechen unter Tumortherapie geführt (32, 33). Antiemetische Prophylaxe der Tumortherapie ist nicht nur integraler Bestandteil der patientenzentrierten Betreuung, sondern Grundvoraussetzung für eine erfolgreiche onkologische Therapie.
Danksagung
Die Autorinnen und der Autor bedanken sich herzlich bei Dr. Camilla Leithold für Ihre kritische Durchsicht und Editierung.
Interessenkonflikt
Dr. Jahn erhielt Gelder für eingeladene Vortragstätigkeiten von Tesaro und MSD. Reisekosten wurden ihr erstattet von Tesaro.
Dr. Brandt erhielt Erstattung für Reisekosten von ESMO. Sie erhielt Gelder für die Teilnahme im Advisory Board von Gilead
Prof. Feyer ist Mitglied im Advisory Board von MSD und erhielt Studienunterstützung von MSD. Beratungshonorare wurden ihr zuteil von MSD und Riemser. Für Fortbildungsveranstaltungen wurden ihr Gelder zuteil von MSD. Sie erhielt Reisekostenerstattung von MSD.
Prof. Jordan erhielt Beraterhonorare von Hexal und Sandoz. Zuwendungen für Fortbildungsveranstaltungen erhielt sie von Art Tempi, Amgen, Hexal, Onkowissen, MSD, Roche, Mundipharma, Riemser, med update GmbH und Vifor. Honorare für Gutachtertätigkeiten wurden ihr zuteil von AOP Orphan Pharmaceuticals Germany GmbH.
Prof. Wörmann und Dr. Freidank erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 29.03.2021, revidierte Fassung angenommen: 16.12.2021
Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Franziska Jahn
Universitätsklinikum Halle
Universitätsklinik und Poliklinik für Innere Medizin IV
Hämatologie/Onkologie, Ernst-Grube-Straße 40
06120 Halle
franziska.jahn@uk-halle.de
Zitierweise
Jahn F, Wörmann B, Brandt J, Freidank A, Feyer P, Jordan K: The prevention and treatment of nausea and vomiting during tumor therapy. Dtsch Arztebl Int 2022; 119: 382–92. DOI: 10.3238/arztebl.m2022.0093
►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de
Zusatzmaterial
eTabelle, eGrafik, eKasuistik:
www.aerzteblatt.de/m2022.0093 oder über QR-Code
Ambulantes Gesundheitszentrum der Charité, Campus Virchow-Klinikum, Medizinische Klinik m.S. Hämatologie & Onkologie, Berlin: Prof. Dr. med. Bernhard Wörmann
Medizinische Klinik V, Hämatologie, Onkologie und Rheumatologie, Universitätsklinikum Heidelberg: Dr. med. Juliane Brandt
Apotheke und Patienten-Beratungs- Zentrum, Klinikum Fulda gAG, Universitätsmedizin Marburg – Campus Fulda: Dr. rer. nat. Annette Freidank
Berliner Krebsgesellschaft e. V., Berlin: Prof. Dr. med. Petra Feyer
Ernst von Bergmann Klinikum Potsdam, Zentrum für Innere Medizin, Klinik für Hämatologie, Onkologie und Palliativmedizin: Prof Dr. med. Karin Jordan
| 1. | Jordan K, Aapro M, Kaasa S, et al.: European Society for Medical Oncology (ESMO) position paper on supportive and palliative care. Ann Oncol 2018; 29: 36–43 CrossRef MEDLINE |
| 2. | Jordan K, Jahn F, Aapro M: Recent developments in the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV): a comprehensive review. Ann Oncol 2015; 26: 1081–90 CrossRef MEDLINE |
| 3. | Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen -Langversion 1.3, 2020, AWMF Registernummer: 032/054OL, www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/supportive-therapie/ (last accessed on 16 December 2021). |
| 4. | Jordan K, Feyer P, Höller U, Link H, Wörmann B, Jahn F: Clinical practice guideline: Supportive treatments for patients with cancer. Dtsch Arztebl Int 2017; 114: 481–7 VOLLTEXT |
| 5. | Hesketh PJ, Kris MG, Basch E, et al.: Antiemetics: ASCO Guideline Update. J Clin Oncol 2020; 38: 2782–97 CrossRef MEDLINE |
| 6. | Jordan K, Chan A, Gralla RJ, et al.: 2016 Updated MASCC/ESMO consensus recommendations: emetic risk classification and evaluation of the emetogenicity of antineoplastic agents. Support Care Cancer 2017; 25: 271–5 CrossRef MEDLINE |
| 7. | National Compehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology – Antiemesis, Version 1.2021. www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/antiemesis.pdf.2020 (last accessed on 16 December 2021). |
| 8. | Roila F, Molassiotis A, Herrstedt J, et al.: 2016 MASCC and ESMO guideline update for the prevention of chemotherapy- and radiotherapy-induced nausea and vomiting and of nausea and vomiting in advanced cancer patients. Ann Oncol 2016; 27 (Suppl 5): v119–v33 CrossRef MEDLINE |
| 9. | Ruhlmann CH, Jahn F, Jordan K, et al.: 2016 updated MASCC/ESMO consensus recommendations: prevention of radiotherapy-induced nausea and vomiting. Support Care Cancer 2017; 25: 309–16 CrossRef MEDLINE |
| 10. | Dranitsaris G, Molassiotis A, Clemons M, et al.: The development of a prediction tool to identify cancer patients at high risk for chemotherapy-induced nausea and vomiting. Ann Oncol 2017; 28: 1260–7 CrossRef MEDLINE PubMed Central |
| 11. | Feyer PC, Maranzano E, Molassiotis A, et al.: Radiotherapy-induced nausea and vomiting (RINV): MASCC/ESMO guideline for antiemetics in radiotherapy: update 2009. Support Care Cancer 2011; 19 (Suppl 1): 5–14 CrossRef MEDLINE |
| 12. | Jordan K, Jahn F, Feyer P, et al.: Antiemese bei medikamentöser Tumortherapie – onkopedia Leitlinie 2021. www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/antiemese-bei-medikamentoeser-tumortherapie/@@guideline/html/index.html (last accessed on 16 December 2021). |
| 13. | Hesketh PJ, Grunberg SM, Gralla RJ, et al.: The oral neurokinin-1 antagonist aprepitant for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting: a multinational, randomized, double-blind, placebo-controlled trial in patients receiving high-dose cisplatin—the Aprepitant Protocol 052 Study Group. J Clin Oncol 2003; 21: 4112–9 CrossRef MEDLINE |
| 14. | Navari RM, Qin R, Ruddy KJ, et al.: Olanzapine for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting. N Engl J Med 2016; 375: 134–42 CrossRef MEDLINE PubMed Central |
| 15. | Albany C, Brames MJ, Fausel C, et al.: Randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III cross-over study evaluating the oral neurokinin-1 antagonist aprepitant in combination with a 5HT3 receptor antagonist and dexamethasone in patients with germ cell tumors receiving 5-day cisplatin combination chemotherapy regimens: a hoosier oncology group study. J Clin Oncol 2012; 30: 3998–4003 CrossRef MEDLINE |
| 16. | Schmitt T, Goldschmidt H, Neben K, et al.: Aprepitant, granisetron, and dexamethasone for prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting after high-dose melphalan in autologous transplantation for multiple myeloma: results of a randomized, placebo-controlled phase III trial. J Clin Oncol 2014; 32: 3413–20 CrossRef MEDLINE |
| 17. | Clemmons AB, Orr J, Andrick B, et al.: Randomized, placebo-controlled, phase III trial of Fosaprepitant, Ondansetron, Dexamethasone (FOND) versus FOND Plus Olanzapine (FOND-O) for the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting in patients with hematologic malignancies receiving highly emetogenic chemotherapy and hematopoietic cell transplantation regimens: The FOND-O Trial. Biol Blood Marrow Transplant 2018; 24: 2065–71 CrossRef MEDLINE |
| 18. | Ruhlmann CH, Christensen TB, Dohn LH, et al.: Efficacy and safety of fosaprepitant for the prevention of nausea and emesis during 5 weeks of chemoradiotherapy for cervical cancer (the GAND-emesis study): a multinational, randomised, placebo-controlled, double-blind, phase 3 trial. Lancet Oncol 2016; 17: 509–18 CrossRef MEDLINE |
| 19. | Wong RK, Paul N, Ding K, et al.: 5-hydroxytryptamine-3 receptor antagonist with or without short-course dexamethasone in the prophylaxis of radiation induced emesis: a placebo-controlled randomized trial of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (SC19). J Clin Oncol 2006; 24: 3458–64 CrossRef MEDLINE |
| 20. | Roscoe JA, Morrow GR, Aapro MS, et al.: Anticipatory nausea and vomiting. Support Care Cancer. 2011; 19: 1533–8 CrossRef MEDLINE PubMed Central |
| 21. | Jordan K, Jahn F, Feyer P, et al.: Antiemese bei medikamentöser Tumortherapie – onkopedia Leitlinie. In. 2019. www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/antiemese-bei-medikamentoeser-tumortherapie/@@guideline/html/index.html (last accessed on 1 Dezember 2021). |
| 22. | Saito M, Aogi K, Sekine I, et al.: Palonosetron plus dexamethasone versus granisetron plus dexamethasone for prevention of nausea and vomiting during chemotherapy: a double-blind, double-dummy, randomised, comparative phase III trial. Lancet Oncol 2009; 10: 115–24 CrossRef MEDLINE |
| 23. | Aapro MS, Walko CM: Aprepitant: drug-drug interactions in perspective. Ann Oncol 2010; 21: 2316–23 CrossRef MEDLINE |
| 24. | Natale JJ, Spinelli T, Calcagnile S, et al.: Drug-drug interaction profile of components of a fixed combination of netupitant and palonosetron: review of clinical data. J Oncol Pharm Pract 2016; 22: 485–95 CrossRef MEDLINE PubMed Central |
| 25. | Vardy J, Chiew KS, Galica J, et al.: Side effects associated with the use of dexamethasone for prophylaxis of delayed emesis after moderately emetogenic chemotherapy. Br J Cancer 2006; 94: 1011–5 CrossRef MEDLINE PubMed Central |
| 26. | EMA: Die Europäische Arzneimittel-Agentur empfiehlt Änderungen für die Anwendung von Metoclopramid. In. London, UK: European Medicines Agency 2013. |
| 27. | Horneber M, Landwehr C, Kalbermatten-Magaya N, et al.: Medizinischer Cannabis und Cannabinoide – Onkopedia Leitlinie, URL: www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/medizinischer-cannabis-und-cannabinoide/@@guideline/html/index.html. (last accessed on 16 December 2021). |
| 28. | Chow R, Valdez C, Chow N, et al.: Oral cannabinoid for the prophylaxis of chemotherapy-induced nausea and vomiting-a systematic review and meta-analysis. Support Care Cancer 2020; 28: 2095–103 CrossRef MEDLINE |
| 29. | Grimison P, Mersiades A, Kirby A, et al.: Oral THC:CBD cannabis extract for refractory chemotherapy-induced nausea and vomiting: a randomised, placebo-controlled, phase II crossover trial. Ann Oncol 2020; 31: 1553–60 CrossRef MEDLINE |
| 30. | Miao J, Liu X, Wu C, et al.: Effects of acupressure on chemotherapy-induced nausea and vomiting-a systematic review with meta-analyses and trial sequential analysis of randomized controlled trials. Int J Nurs Stud 2017; 70: 27–37 CrossRef MEDLINE |
| 31. | Leitlinienprogramm Onkologie (Deutsche Krebsgesellschaft, Deutsche Krebshilfe, AWMF): Komplementärmedizin in der Behandlung von onkologischen PatientInnen, Langversion 1.01 -Konsultationsfassung, 2020, AWMF Registernummer: 032/055OL, www.leitlinienprogramm-onkologie.de/leitlinien/komplementaermedizin (last accessed on 16 December 2021). |
| 32. | Hesketh PJ: Chemotherapy-induced nausea and vomiting. N Engl J Med 2008; 358: 2482–94 CrossRef MEDLINE |
| 33. | Hu Z, Zhang L, Ma Y, et al.: Fruitful steps in the prevention of chemotherapy-induced nausea and vomiting (CINV) over the past 30 years: a historical comparison of patients enrolled in clinical trials during different antiemetic times. J Clin Oncol 2014; 32: e20685 CrossRef |
-
InFo Hämatologie + Onkologie, 202310.1007/s15004-023-9881-5
Kommentare
Die Kommentarfunktion steht zur Zeit nicht zur Verfügung.am Mittwoch, 15. Juni 2022, 21:12
noreply@DÄ.de – Neinzeichen
für Ihren ersten Beitrag im DÄ-Forum. Sie schildern ein Interesse, das Gerechtigkeit betrifft und hoffen, dass Ihrer Bitte gefolgt wird – letztlich dass die Redaktion des Deutschen Ärzteblattes in der körperschaftlichen Funktion als eine «Vorgesetzte der Ärzteschaft» Kooperationswille zeigt.
Eine Kommunikation der Redaktion des Deutschen Ärzteblattes als Signal der Kooperation erwartet niemand. Körperschaftlicher Journalismus ist vorsetzlich.
Wer Kooperation will, muss bei der Kommunikation „Bottom up pull“ anstelle „Top down push“ anwenden. Andere große Wochenzeitschriften beherrschen das.
'In den Wind kommentieren' erhält ein Neinzeichen wegen Mängeln beim Client Relation Management (CRM) der Kassenärztlichen Vereinigungen und Ärztekammern. Das Neinzeichen als Vorschlag für ein neues Satzzeichen markiert Ablehnungen.
am Montag, 13. Juni 2022, 12:05
Bitte CME-Fragen nur zu Informationen im gedruckten Text