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Hintergrund: Die COVID-19-Pandemie stellt den dritten weltweiten Coronavirus-assoziierten Erkrankungsausbruch der letzten 20 Jahre dar. Klinisch dominiert die pulmonale Beteiligung mit einem akuten Lungenversagen (ARDS) bei schweren Verläufen, jedoch können auch andere Organsysteme wie das Herz-Kreislauf-System, Zentralnervensystem und der Gastrointestinaltrakt betroffen sein. Der Pathomechanismus der Organschädigung sowohl für die Lunge wie auch für die nichtpulmonalen Organsysteme war zu Beginn der Pandemie weitestgehend unklar.

Methode: Selektive Literaturübersicht bezüglich der morphologischen Veränderungen und zugrunde liegenden Pathomechanismen bei COVID-19 mit Fokussierung auf bildgebende Verfahren.

Ergebnisse: Immunhistochemische, elektronenmikroskopische und molekularpathologische Analysen an Autopsiegewebe führten zu einem besseren Verständnis der Pathophysiologie von COVID-19 einschließlich der molekularen Regulationsmechanismen. Hierbei konnte gezeigt werden, dass die sogenannte intussuszeptive Angiogenese (IA) in den betroffenen Organen von COVID-19-Patienten ein zentrales Schadensmuster darstellt. Bei der IA verändert sich ein bestehendes Gefäß durch Einstülpung des Endothels und Ausbildung eines intraluminalen Septums, wodurch schließlich zwei neue Lumina entstehen. Hierdurch verändert sich die Hämodynamik, unter anderem durch Verlust der laminaren Strömung mit Ausbildung turbulenter inhomogener Flussgeschwindigkeiten. Die Induktion der IA ist einerseits auf eine thrombotisch bedingte Ischämie zurückzuführen, doch geht sie andererseits selbst mit einem erhöhten Risiko für weitere Mikrothromben einher, die bei COVID-19-Patientinnen und Patienten in Lunge, Herz, Leber, Nieren, Gehirn und Plazenta nachgewiesen wurden.

Schlussfolgerung: In Autopsiematerial von Patientinnen und Patienten mit COVID-19 konnten ultrastrukturell in verschiedenen Geweben eine veränderte Mikrovaskularität, eine IA sowie multifokale Thromben nachgewiesen werden. Diese Veränderungen sind als mögliche Faktoren für postakute interstitiell-fibrotische Organveränderungen wie auch das klinische Bild des Long COVID zu betrachten.

LNSLNS

COVID-19 (1) stellt den dritten, weltweiten Coronavirus-assoziierten Erkrankungsausbruch innerhalb von 20 Jahren dar – nach dem „severe acute respiratory syndrome“ (SARS) 2002–2004 (e1) und dem „middle east respiratory syndrome“ (MERS) 2012–2015 (e2) . Die Infektion durch das „severe acute respiratory syndrome coronavirus 2“ (SARS-CoV-2) zeigt dabei ein weites Erkrankungsspektrum, das von milden Verläufen mit Infektion der oberen Atemwege bis hin zu einer lebensbedrohlichen Virämie mit Multiorganbeteiligung reicht.

Neben der Lunge können (2) auch andere Organsysteme wie das Herz-Kreislauf-System (3), Zentralnervensystem (4) und der Gastrointestinaltrakt (5) betroffen sein. Der Pathomechanismus der Organschädigung sowohl für den Respirationstrakt wie auch für die nichtpulmonalen Organsysteme war zunächst unklar, was das therapeutische Eingreifen sowie das Abschätzen von Verlauf und Prognose der Erkrankung erheblich erschwerte. Die ersten wegweisenden Untersuchungen zur Aufklärung des Pathomechanismus von COVID-19 waren sämtlich Gewebe-basiert und beruhten zunächst auf der Untersuchung von Lungengewebe von an COVID-19 Verstorbenen (5, 6, e3, e4, e5).

Das „acute respiratory distress syndrome“ bei COVID-19

Klinisch schwere Verläufe wurden zumeist durch das Bild des akuten Lungenversagens dem sogenannten „acute respiratory distress syndrome“ (ARDS) dominiert (7). Dabei besteht eine Störung des pulmonalen Gasaustausches, die häufig eine mechanische Beatmung und/oder extrakorporale Membranoxygenierung (ECMO) erfordert. Radiologisch ist dabei das Bild der „weißen“ Lunge mit diffuser, bilateraler Parenchymverdichtung nachweisbar (Abbildung 1, eAbbildung 1). Morphologisch zeigt sich der sogenannte diffuse Alveolarwandschaden mit Epithelnekrosen sowie intraalveolären Fibrinablagerungen (Abbildung 2) (8). Weder das radiologische noch morphologische Schädigungsmuster sind jedoch pathognomonisch für die COVID-19-Pneumonie, sondern können auch bei akutem Lungenversagen anderer infektiöser (Influenza) und nichtinfektiöser (Schock, Medikamentennebenwirkung, toxische Inhalation) Ursachen auftreten. Um Ursache und Pathogenese der Lungenschädigung genauer beschreiben zu können, sind daher neue und vor allem methodenübergreifende Ansätze notwendig.

Klinisch radiologische Schädigungsmuster der Lunge bei COVID-19 und Skalierung auf die mikroskopische Ebene mittels „hierachical phase-contrast tomography“ (HIP-CT)
Abbildung 1
Klinisch radiologische Schädigungsmuster der Lunge bei COVID-19 und Skalierung auf die mikroskopische Ebene mittels „hierachical phase-contrast tomography“ (HIP-CT)
Histologische Veränderungen der Lunge bei COVID-19 im Zeitverlauf
Abbildung 2
Histologische Veränderungen der Lunge bei COVID-19 im Zeitverlauf
Klinisch radiologische Schädigungsmuster der Lunge bei COVID-19 und Skalierung auf die mikroskopische Ebene mittels „hierachical phase-contrast tomography“ (HIP-CT)
eAbbildung 1
Klinisch radiologische Schädigungsmuster der Lunge bei COVID-19 und Skalierung auf die mikroskopische Ebene mittels „hierachical phase-contrast tomography“ (HIP-CT)

Radiologischer Nachweis einer systemischen Organbeteiligung

Trotz der eingeschränkten Spezifität ist die Computertomografie (CT) weiterhin die wichtigste bildgebende Modalität der COVID-19-Pandemie. Das CT ist sensitiv, breit verfügbar sowie schnell durchzuführen und zu interpretieren und kann darüber hinaus bei symptomatischen Patienten eine Pneumonie belegen, deren Schweregrad einordnen und Differenzialdiagnosen ausschließen (9). Vergleichsweise typische pulmonale Schädigungsmuster von COVID-19 im CT sind (9, e6):

  • initial Milchglasinfiltrate in häufig fleckiger und peripherer Verteilung
  • interstitielle Veränderungen mit interlobulärer und intralobulärer Septenverdickung sowie
  • alveoläre Milchglastrübungen mit überlagertem, irregulärem Netzmuster, das „crazy paving pattern“ (Abbildung 1, eAbbildung 1).

Bei der diagnostischen Abklärung der nichtpulmonalen Organsysteme stehen neben dem Darm Gehirn und Herz im Vordergrund. Früh ergaben sich dabei mögliche Hinweise auf vaskuläre Veränderungen im Rahmen der COVID-19-Infektion.

Während Veränderungen der Makrostrombahn nach Kontrastmittelgabe im konventionellen CT gut erfasst werden können, müssen für den In-vivo-Nachweis mikrovaskulärer Veränderungen die neuere Technologie der Dual- beziehungsweise Multi-Energie-CT oder die Magnetresonanztomografie (MRT) eingesetzt werden (e7, 10, 11) (Abbildung 1, eAbbildung 1). Im Gehirn konnten so ischämische Schädigungsmuster und Mikrohämorrhagien in speziellen diffusions- beziehungsweise suszeptibilitätsgewichteten Sequenzen nachgewiesen werden (12, e8). Allerdings sind auch die mit diesen neuartigen und teils komplexen bildgebenden Verfahren darstellbaren Befunde jeweils nicht spezifisch für COVID-19. Sie können in vergleichbarer Form auch im Rahmen anderer Infektionen, zum Beispiel bei einer schweren systemischen Inflammation bei Influenza (13), auftreten.

COVID-19 als vaskuläre Systemerkrankung

Die moderne Pathologie hat durch den Einsatz immunhistochemischer, elektronenmikroskopischer und molekularpathologischer Methoden die rein morphologische Deskription verlassen. Sie schlägt dadurch die Brücke von der Makroskopie bis zur Regulation der betroffenen Einzelzelle, entsprechend einer zeitgerechten Herangehensweise an das von Rudolf Virchow entwickelte Konzept der Zellularpathologie (14). Durch den sequenziellen Einsatz dieser Methoden an Autopsiegewebe wurde es möglich, die Pathophysiologie von COVID-19 einschließlich der molekularen Regulationsmechanismen besser zu verstehen (Abbildung 2, eAbbildung 2) und gezieltere Therapieansätze zu entwickeln (15).

Histologische und molekularpathologische Veränderungen der Lunge bei COVID-19 im Zeitverlauf
eAbbildung 2
Histologische und molekularpathologische Veränderungen der Lunge bei COVID-19 im Zeitverlauf

Eine Verletzung der endothelialen Schutzbarriere führt zu erheblichen Funktionseinschränkungen, wie verstärkter Koagulationsneigung und gestörter Gefäßtonus. Diese Alterationen sowie mikrovaskuläre Veränderungen der Lunge konnten durch Ex-vivo-Bildgebung via Mikro-Computertomografie erstmals dreidimensional dargestellt werden (e9, 15) (eAbbildung 4). Neben den bekannten metabolischen Risikofaktoren, wie zum Beispiel arterielle Hypertonie und Dyslipidämie, führt auch eine Vielzahl viraler Erkrankungen indirekt (zum Beispiel Influenza oder HIV) oder direkt (SARS-CoV-2, Parvovirus B19) zu einer Schädigung von Endothelzellen (e10, 16).

Die Endothelverletzung bei COVID-19 löst eine vaskulozentrische Entzündungsreaktion (e3) aus und mündet in Reparaturmechanismen, zu denen bei COVID-19 eine besondere, funktionell nur bedingt vorteilhafte, Variante der Gefäßneubildung, die sogenannte intussuszeptive Angiogenese (IA), gehört (Abbildung 4b, eAbbildung 4, eAbbildung 5). Bei schwer erkrankten Patientinnen und Patienten mit COVID-19 wurden IA-Merkmale in histologischen Lungenpräparaten mit einer Dichte von 60,7 ± 11,8 pro Ausschnitt, bei Influenza-Patienten von 22,5 ± 6,9 und bei Kontrollen von 2,1 ± 0,6 (p < 0,001) dokumentiert (e3). Darüber hinaus wurde in der Studie beschrieben, dass bei insgesamt 24 Patienten, davon sieben mit COVID-19, das Ausmaß der IA-Bildung bei COVID-19 – jedoch nicht bei Influenza-Patienten – mit der Länge des Krankenhausaufenthalts korrelierte. Neben der IA wurden im Lungengewebe ein schwerer endothelialer Schaden mit intrazellulär lokalisierten SARS-CoV-2-Viren und häufige Thrombosen mit Mikroangiopathie und Verschluss von alveolaren Kapillargefäßen beobachtet.

Rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen stellen die Veränderungen der alveolären Lungenarchitektur bei COVID-19 (b) im Vergleich zur physiologischen Architektur der Lunge (a) dar
Abbildung 4
Rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen stellen die Veränderungen der alveolären Lungenarchitektur bei COVID-19 (b) im Vergleich zur physiologischen Architektur der Lunge (a) dar
COVID-19 in weiteren Organen
eAbbildung 5
COVID-19 in weiteren Organen

Direkte virusinduzierte zytopathische Effekte konnten für die kapillären Mikrothromben nicht alleine verantwortlich sein, da zum Beispiel bei Pneumonien durch SARS oder Influenza signifikant weniger Mikrothromben nachweisbar waren. Durch Analysen des Immunphänotyps des entzündlichen Infiltrates und mRNA-Expressionsanalysen konnte gezeigt werden, dass im hypoxischen Mikromilieu bei COVID-19 zunächst spezifisch CD11+/TIE2+ Makrophagen rekrutiert werden.

Im Rahmen der Multiorganbeteiligung bei COVID-19 prägen die Makrophagen das akute Bild der entzündlichen Infiltration von Lunge (eAbbildung 2), Herz (eAbbildung 5), Niere, Leber und Muskulatur (17). Sie bringen über die Freisetzung und Aktivierung prothrombotischer Faktoren und die Formation von Immunthrombosen, den sogenannten „neutrophil extracellular traps“ (NETs) (18) zunächst einen sich selbst unterhaltenden Teufelskreis der Thromboseentstehung in Gang. Erste therapeutische Ansätze, welche aufgrund dieser Ergebnisse implementiert wurden, fußten auf der immunmodulatorischen Unterbindung der systemischen Inflammation sowie der Modulation der Hyperkoagulabilität.

Der Zusammenhang des Auftretens von CD11+/TIE2+ Makrophagen und kapillären Mikrothromben war durch die konventionellen Methoden der Histologie und Immunhistologie jedoch nicht hinreichend zu erklären. Erst durch die Transmissionselektronenmikroskopie (TEM) in Kombination mit grundlegend neu entwickelten Methoden der Gefäßdarstellung durch Injektion eines Polyurethan-Polymers in das Gefäßbett konnte das Vorliegen einer IA nachgewiesen werden (e11). Die IA ist eine seit Längerem bekannte Form der Gefäßneubildung (19), die jenseits der intrauterinen Organentwicklung bislang bei Karzinomen (e12, 20), Colitiden (21), sowie in interstitiellen Lungenerkrankungen beschrieben wurde (22). Im Gegensatz zur klassischen aussprossenden („sprouting“) Angiogenese erfolgt bei der IA die Aufteilung eines bestehenden Gefäßes durch Einstülpung des Endothels und Ausbildung eines intraluminalen Septums (e11). Durch die Einlagerung angiogenetischer Vorläuferzellen wird das Septum verlängert, wodurch schließlich zwei neue Lumina entstehen. Es handelt sich um eine im Vergleich zur sprossenden Neoangiogenese rasch umsetzbare Reaktion des Gewebes auf Hypoxie. Mit diesen Vorteilen der IA gehen jedoch stärkere Veränderungen der Hämodynamik einher, unter anderem ein Verlust der laminaren Strömung mit Ausbildung turbulenter inhomogener Flussgeschwindigkeiten (23), wiederum verbunden mit einem höheren Risiko der Bildung von Mikrothromben. Die IA wurde inzwischen bei COVID-19 nicht nur in der Lunge, sondern auch in Herz, Leber, Nieren, Gehirn oder Plazenta teils noch lange nach einer überstandenen COVID-19-Infektion beobachtet. Sie stellt damit ein mögliches Brückenglied zu den strukturellen Organveränderungen bei Long-COVID dar.

Kardiale Beteiligung von COVID-19

Eine akute myokardiale Beteiligung findet sich bei ~15 –35 % der im Rahmen von COVID-19 hospitalisierten Patienten (24). Zwar ist der serologische Nachweis erhöhter Troponinspiegel ein belastbarer Biomarker für eine Herzbeteiligung, jedoch sind derartige Befunde bei intensivpflichtigen Patienten unabhängig von der Grunderkrankung häufig und kardiale Symptome wie akutes Herzversagen, reduzierte Ejektionsfraktion und Arrhythmien stehen klinisch bei COVID-19 selten im Vordergrund (25). Radiologisch können moderne MRT-Techniken, wie zum Beispiel späte Gadolinium-verstärkte Inversion-Recovery-Sequenzen genutzt werden, um Hinweise auf eine floride Myokarditis zu erhalten (26).

Die Pathomechanismen und der Ablauf der SARS-CoV-2-vermittelten Herzschädigung sind bislang nur unzureichend verstanden; jedoch werden direkte und indirekte Mechanismen der Schädigung diskutiert:

  • direkter Zellschaden durch den Eintritt von SARS-CoV-2 in das Myokard über das Angiotensin-Converting-Enzyme 2 (27)
  • Infektion von Endothelzellen durch SARS-CoV-2 und damit einhergehende Schädigung des vom Gefäß versorgten Gewebes
  • indirekter Zellschaden durch Mikrozirkulationsstörung bei Hyperkoagulabilität und Bildung von Mikrothromben mit Störung des kardialen Kapillarflusses
  • indirekter Zellschaden durch eine systemische Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen (zum Beispiel IL-1, IL-6, TNF-α und IFN-γ) mit nachfolgendem Zytokinsturm (28).

Allerdings basieren diese Annahmen bisher auf kleinen Fallserien bei schweren Krankheitsverläufen aus Autopsiestudien (29). In der konventionellen Histopathologie zeigt sich meist eine nur diskrete Infiltration interstitieller Makrophagen, die nach den geltenden Dallas-Kriterien lediglich als Borderline-Myokarditis eingeordnet werden kann. Dennoch ist diese quantitativ wenig eindrucksvolle Makrophagenpopulation auch im Herz als Auslöser einer vaskulozentrischen Entzündungsreaktion mit prominenter IA und Änderung der Hämodynamik und somit Ursache der klinischen Symptomatik anzusehen (30). So konnten an den Herzen von verstorbenen COVID-19-Patienten ultrastrukturell eine veränderte Mikrovaskularität, eine erhöhte IA sowie multifokale Thromben nachgewiesen werden, die in der konventionellen Lichtmikroskopie nicht erkennbar waren. In nicht-COVID-19-assoziierten Myokarditis-Fällen konnten derartige Veränderungen nicht nachgewiesen werden und auch hier zeigte sich, wie in der Lunge, eine deutlich divergente Entzündungsreaktion auf der Ebene der Genexpression zwischen Patientinnen und Patienten mit COVID-19 und Influenza. Inwieweit dieser Gefäßschaden und -umbau (eAbbildung 4, eAbbildung 5) eine interstitielle Fibrose auslösen und damit zu Langzeitschäden des Herzens führen könnte, ist Gegenstand der aktuellen Forschung (32).

Synchrotron-basierte Phasenkontrast-Tomografie

Die bislang eingesetzten Verfahren der Histologie und Elektronenmikroskopie erlaubten jeweils nur die Analyse kleiner beziehungsweise kleinster Gewebeproben, sodass die Verteilung und das tatsächliche Ausmaß der (Gefäß-)Veränderungen in den betroffenen Organen unklar waren. Mithilfe der Strahlenquelle „extremely brilliant source“ (EBS) der europäischen Synchrotroneinrichtung (ESRF) konnten erstmals ganze Organe zerstörungsfrei in drei Dimensionen auf der Ebene der Einzelzelle analysiert werden (Abbildung 3, eAbbildung 3, eKasten) (31, e13, e14, e15).

Multi-Auflösungs-Bildgebung einer COVID-19-Autopsielunge mittels „hierachical phase contrast tomography“ (HiP-CT)
Abbildung 3
Multi-Auflösungs-Bildgebung einer COVID-19-Autopsielunge mittels „hierachical phase contrast tomography“ (HiP-CT)
Multi-Auflösungs-Bildgebung einer COVID-19-Autopsielunge mittels „hierachical phase-contrast tomography“ (HiP-CT)
eAbbildung 3
Multi-Auflösungs-Bildgebung einer COVID-19-Autopsielunge mittels „hierachical phase-contrast tomography“ (HiP-CT)
Synchrotron-basierte Phasenkontrast-Tomografie (SPT)
eKasten
Synchrotron-basierte Phasenkontrast-Tomografie (SPT)

Dies eröffnet eine neue Herangehensweise zur Entschlüsselung pathophysiologischer Prozesse vieler Erkrankungen über Systemgrenzen hinaus. Inzwischen wurde hierzu der „human organ atlas“ ins Leben gerufen, eine Online-Datenbank, die Daten der am Synchrotron gescannten Organen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler weltweit frei verfügbar macht (33).

Long-COVID-Syndrom

Durch den Nachweis der im Rahmen der akuten COVID-19-Infektion beschriebenen Gefäßumwandlungen stellt sich die Frage, ob diese auch in funktionellem Zusammenhang mit den klinisch beschrieben pulmonalen und kardialen Langzeitfolgen der COVID-19-Erkrankung stehen. Unter dem Long-COVID-Syndrom werden viele klinische Symptome, wie persistierende Dyspnoe, Brustschmerz, Palpitationen, Fatigue, Übelkeit und Erbrechen, zusammengefasst (34). Derartige Verläufe sind nicht nur für Patienten mit überstandenem ARDS, sondern auch für Patienten mit milderen Verläufen, wenngleich in geringerer Häufigkeit, beschrieben.

Das sogenannte „fibrovaskuläre Interface“ aus vaskulären (Endothelien, Makrophagen) und (myo-)fibroblastären Komponenten steht hierbei im Vordergrund (e3, e16). Das veränderte Gefäßnetz nach COVID-19 zeigt eine gestörte Mikrozirkulation sowie alterierte Signalübertragung in die extrazelluläre Matrix, wodurch eine Aktivierung der Fibroblasten und fortschreitende Fibrose des Interstitiums ausgelöst werden kann (eAbbildung 2). Die resultierende lokale Hypoxämie mit Matrixverdichtung trägt zur strukturellen Fixierung der Funktionseinschränkung der Organe bei und könnte über eine weitere Förderung der IA eine funktionelle Abwärtsspirale auslösen.

Insbesondere für kardiale (Langzeit-)folgen werden – auf der Basis nichtinvasiver Bildgebung wie MRT – zusätzlich zu der beschriebenen vaskulären Schädigungssequenz autoimmune Reaktionen verantwortlich gemacht (e17, 34). Insbesondere im Rahmen einer Re-Exposition der Makrophagen gegenüber dem Spike-Protein von SARS-CoV-2, ähnlich wie auf den BCG-Impfstoff, oder einer Infektion mit Mycobacterium tuberculosis wird ein hyperinflammatorisches Syndrom beschrieben (35). Die Makrophagen zeigen auf Transkriptom-, miRNA- und epigenetischer Ebene Gemeinsamkeiten in ihrer Aktivierung und weisen dabei ein Immungedächtnis auf: So konnte in mononukleären Zellen von COVID-19-Rekonvaleszenten eine rapide Aktivierung des Inflammasoms durch Stimulation mit dem S-Protein von SARS-CoV-2 gezeigt werden (36). Grundlage dieser rapiden Aktivierung der Immunantwort, auch Monate nach der überstandenen Infektion, sind SARS-CoV-2-induzierte epigenetische Veränderungen in Makrophagen (37). Ähnliche Effekte wurden bei Menschen beschrieben, die mit dem Tuberkulose-Lebendimpfstoff BCG geimpft wurden. Bei ihnen konnte eine verminderte Anzahl schwerer COVID-19-Verläufe dokumentiert werden (36). Passend zur postulierten autoimmunen Komponente konnte in ersten Beobachtungsstudien ein positiver Effekt einer COVID-19-Vakzination auf eine bereits bestehende Long-COVID-Symptomatik gezeigt werden (38).

Deutsches Register für COVID-19-Autopsien

Unverzichtbare Grundlage der Forschung zu COVID-19 mithilfe der beschriebenen Verfahren ist das Gewebe von Autopsien an COVID-19-Verstorbenen mit entsprechender klinischer Annotation. Unter anderem basierend auf Proben des Obduktionsnetzwerkes DEFEAT PANDEMIcs sind die vorliegenden Untersuchungen begründet. Basis für DEFEAT PANDEMIcs ist hier das COVID-19-Verstorbenen Register DeRegCOVID. In enger Zusammenarbeit und Unterstützung durch die Deutsche Gesellschaft für Pathologie, Bundesverband Deutscher Pathologen, Deutsche Gesellschaft für Neuropathologie und Neuroanatomie und Deutsche Gesellschaft für Rechtsmedizin wurde ein zentrales Register, das Deutsche Register für COVID-19-Autopsien (DeRegCOVID) ins Leben gerufen (39, e18, e19). Es ist international das erste und aktuell einzige seiner Art und erfüllt folgende Aufgaben:

  • Erfassen von Obduktionen von an/mit COVID-19-Verstorbenen
  • Erfassen von Obduktionen von im zeitlichen Kontext mit COVID-19-Vakzinierung Verstorbenen
  • Erfassen von Bioproben (zum Beispiel Gewebe- und Flüssigproben, Formalin- und Kryoproben, Einlagerung in Spezialmedien) und korrespondierenden klinischen Daten (zum Beispiel führende Organmanifestation, Medikation, Hospitalisationszeiten)
  • zentrale Koordination und Unterstützung von Forschungsprojekten sowie des öffentlichen Gesundheitswesens und der Fachgesellschaften.

Mit fast 1 300 erfassten Obduktionen aus 32 deutschen Prosekturen (Stand Ende 2021) ist das DeRegCOVID aktuell die größte multizentrische Autopsiestudie weltweit.

Aufbauend auf dem DeRegCOVID im Rahmen des Netzwerks Universitätsmedizin (NUM) wurde zusätzlich das Deutsche Forschungsnetzwerk für Obduktionen bei Pandemien (DEFEAT PANDEMIcs) entwickelt, welches einen der grundlegenden Pfeiler der vorliegenden Untersuchungen darstellt.

Resumee

Der frühe und systematische Einsatz von Obduktionen und die Analyse dabei gewonnener Gewebeproben haben sich als notwendiges und effizientes Instrument zum Verständnis von COVID-19 bewährt. Die COVID-19-Infektion wurde dadurch als angiozentrische Systemerkrankung erkannt, woraus davon sich ableitende Therapien eingeführt werden konnten. Basis der hier dargestellten Untersuchungstechniken ist die Obduktion. Die Pathologie fußt auf ihr und ist auch weiterhin auf sie angewiesen, um zukünftigen Epi- und Pandemien zeitnah und zielgerichtet begegnen zu können. Ganz im Sinne von WHO-Direktor Tedros Adhanom Ghebreyesus, der am 07.09.2020 konstatierte: „Dies wird nicht die letzte Pandemie sein. […] Aber, wenn die nächste Pandemie kommt, muss die Welt bereit sein – bereiter als dieses Mal.“ (40).

Danksagung

Die vorliegende Arbeit ist Ausdruck eines internationalen Forschungskonsortiums mit vielen Köpfen und Händen. Besonders genannt seien hier in alphabetischer Reihenfolge: namentlich Prof. Dr. med. Gustavo Baretton, Prof. Dr med. Johann Bauersachs, Prof. Dr. med. Peter Boor, PhD; Dr. med. Peter Braubach, Dr. med. Roman Bülow, Prof. Dr. Dr. h.c. A. Axel Haverich, Prof. Dr. med. Marius Hoeper, Dr. med. Jan Christopher Kamp, Prof. Dr. med. Hans-Heinrich Kreipe, Michael Krisch, PhD; PD Dr. rer nat. Mark Kühnel, Prof. Dr. med. Bruno Märkl, Dr. med. Lavinia Neubert, Dr. med. Berenice Rath, Dr. rer nat. Harald Reichert, Dr. rer nat. Marius Reichardt, Dr. Jan-Lucas Robertus, Prof. Dr. rer nat. Tim Salditt, Dr. med. Saskia von Stillfried, Paul Tafforeau, PhD, Stijn Verleden, PhD; Willi Wagner, Claire Walsh, PhD; Prof. Dr. med. Tobias Welte, sowie die europäische Synchrotroneinrichtung in Grenoble (ESRF) und das Deutsche Register COVID-19-Obduktionen (DeRegCOVID). Diese Arbeit wurde unterstützt durch das Nationale Autopsie Netzwerk NATON unter dem NUM-Förderkennzeichen 01KX2121. Die Autoren bedanken sich bei Caja Boekhoff, Lennart Brandt, Edwin Lennart Busch, Regina Engelhardt, Nicole Krönke, Annette Müller-Brechlin und Christina Petzold-Mügge für die exzellente technische und administrative Unterstützung.

Interessenkonflikt
Prof. Lee erhielt finanzielle Unterstützung von der Royal Academy of Engineering (PDL – CiET1819/10), dem UK Medical Research Council (MR/R025673/1), Grant number 2020–225394 von der Chan Zuckerberg Initiative DAF, an advised fund of Silicon Valley Community Foundation Grant number CZIF2021–006424 von der Chan Zuckerberg Initiative Foundation und der European Synchrotron Research Facility, proposals md1252 and md1290.

Die übrigen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 22.03.2022, revidierte Fassung angenommen: 10.05.2022

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Danny Jonigk, FRCPath
Institut für Pathologie, Medizinische Hochschule Hannover
Carl-Neuberg-Straße 1, 30625 Hannover
Jonigk.danny@mh-hannover.de

Zitierweise
Jonigk D, Werlein C, Lee PD, Kauczor HU, Länger F, Ackermann M: Pulmonary and systemic pathology in COVID-19—holistic pathological analyses. Dtsch Arztebl Int 2022; 119: 429–35. DOI: 10.3238/arztebl.m2022.0231

Dieser Beitrag erschien online am 15.06.2022 (online first) unter www.aerzteblatt.de

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
eLiteratur, eKasten und eAbbildungen:
www.aerzteblatt.de/m2022.0231 oder über QR-Code

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*Die Autoren teilen sich die Letztautorenschaft.
Institut für Pathologie, Medizinische Hochschule Hannover: Prof. Dr. med. Danny Jonigk, Christopher Werlein, Dr. med. Florian Länger
Deutsches Zentrum für Lungenforschung (DZL), Biomedical Research in Endstage and Obstructive Lung Disease Hannover (BREATH), Standort Hannover: Prof. Dr. med. Danny Jonigk, Dr. med. Florian Länger
Department of Mechanical Engineering, Faculty of Engineering Science, University College London, London: Prof. Dr. Peter D. Lee
Klinik für Diagnostische und Interventionelle Radiologie, Universitätsklinikum Heidelberg: Prof. Dr. med. Hans-Ulrich Kauczor
Translationale Pneumologie, Universitätsklinikum Heidelberg: Prof. Dr. med. Hans-Ulrich Kauczor
Institut für Pathologie und Molekularpathologie, Helios Universitätsklinikum Wuppertal, Universität Witten-Herdecke, Wuppertal: PD Dr. med. Maximillian Ackermann
Institut für Funktionelle und Klinische Anatomie, Universitätsmedizin der Johannes Gutenberg-Universität Mainz: PD Dr. med. Maximillian Ackermann
Klinisch radiologische Schädigungsmuster der Lunge bei COVID-19 und Skalierung auf die mikroskopische Ebene mittels „hierachical phase-contrast tomography“ (HIP-CT)
Abbildung 1
Klinisch radiologische Schädigungsmuster der Lunge bei COVID-19 und Skalierung auf die mikroskopische Ebene mittels „hierachical phase-contrast tomography“ (HIP-CT)
Histologische Veränderungen der Lunge bei COVID-19 im Zeitverlauf
Abbildung 2
Histologische Veränderungen der Lunge bei COVID-19 im Zeitverlauf
Multi-Auflösungs-Bildgebung einer COVID-19-Autopsielunge mittels „hierachical phase contrast tomography“ (HiP-CT)
Abbildung 3
Multi-Auflösungs-Bildgebung einer COVID-19-Autopsielunge mittels „hierachical phase contrast tomography“ (HiP-CT)
Rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen stellen die Veränderungen der alveolären Lungenarchitektur bei COVID-19 (b) im Vergleich zur physiologischen Architektur der Lunge (a) dar
Abbildung 4
Rasterelektronenmikroskopische Aufnahmen stellen die Veränderungen der alveolären Lungenarchitektur bei COVID-19 (b) im Vergleich zur physiologischen Architektur der Lunge (a) dar
Klinisch radiologische Schädigungsmuster der Lunge bei COVID-19 und Skalierung auf die mikroskopische Ebene mittels „hierachical phase-contrast tomography“ (HIP-CT)
eAbbildung 1
Klinisch radiologische Schädigungsmuster der Lunge bei COVID-19 und Skalierung auf die mikroskopische Ebene mittels „hierachical phase-contrast tomography“ (HIP-CT)
Histologische und molekularpathologische Veränderungen der Lunge bei COVID-19 im Zeitverlauf
eAbbildung 2
Histologische und molekularpathologische Veränderungen der Lunge bei COVID-19 im Zeitverlauf
Multi-Auflösungs-Bildgebung einer COVID-19-Autopsielunge mittels „hierachical phase-contrast tomography“ (HiP-CT)
eAbbildung 3
Multi-Auflösungs-Bildgebung einer COVID-19-Autopsielunge mittels „hierachical phase-contrast tomography“ (HiP-CT)
COVID-19 in weiteren Organen
eAbbildung 5
COVID-19 in weiteren Organen
Synchrotron-basierte Phasenkontrast-Tomografie (SPT)
eKasten
Synchrotron-basierte Phasenkontrast-Tomografie (SPT)
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