MEDIZIN: Übersichtsarbeit
Myelodysplastische Syndrome
Neue Methoden zu Diagnostik, Prognoseabschätzung und Therapie
Myelodysplastic syndromes: new methods of diagnosis, prognostication, and treatment
; ; ;
Hintergrund: Myelodysplastische Syndrome (MDS) sind bösartige Erkrankungen der blutbildenden Stammzellen mit einer Inzidenz von 4/100 000/Jahr, die meist im Rahmen der Abklärung von Zytopenien diagnostiziert werden. Die mediane Überlebenswahrscheinlichkeit liegt bei drei Jahren. Die Krankheitsverläufe sind variabel, etwa 25 % entwickeln eine akute Leukämie.
Methode: Es erfolgte eine selektive Recherche von Literatur und Leitlinien aus den Jahren 2013 bis 2022 in der Datenbank PubMed. Der Zeitabschnitt wurde entsprechend der zuletzt im Jahr 2013 publizierten Leitlinien der European Hematology Association (EHA) gewählt, um die seither veröffentlichten Neuerungen abzubilden.
Ergebnisse: Diagnostischer Goldstandard ist die Zytomorphologie von Blut und Knochenmark, ergänzt um Bänderungszytogenetik, Histomorphologie und somatische Mutationsanalysen. Die neuen Vorschläge der WHO zur Klassifikation nutzen molekular-/zytogenetische Befunde. Zur Prognoseabschätzung steht nun das „International Prognostic Scoring“-System (IPSS-molecular) zur Verfügung, das somatische Mutationen berücksichtigt. Eine Evaluation der Lebensqualität ist in vielerlei Hinsicht anhand standardisierter Instrumente hilfreich. Patientinnen und Patienten mit Niedrigrisiko werden supportiv mit Erythrozytentransfusionenen und Eisenchelationstherapie behandelt. Erythropoietin-a ist bei einem Erythropoietinspiegel < 200ng/mL, Lenalidomid bei einer Deletion(5 q) und Luspatercept bei SF3B1-Mutation möglich. Für Patientinnen und Patienten mit Hochrisiko sollte frühestmöglich geprüft werden, ob in kurativer Intention eine allogene Blutstammzelltransplantation möglich ist. Falls nicht, kann mit 5-Azazytidine eine Prognoseverbesserung erreicht werden.
Schlussfolgerung: Neue Prognoseinstrumente wie der IPSS-molecular erlauben nach exakter Diagnose eine risikoadaptierte Therapie, unter Berücksichtigung von Krankheitsbiologie, Alter und Komorbiditäten.
Myelodysplastische Syndrome (MDS) zählen zu den häufigsten malignen Stammzellerkrankungen mit einer Inzidenz von circa 4/100 000/Jahr. Die Häufigkeit steigt im Alter deutlich an. Ursächlich sind genetische Mutationen, die sich zufällig ereignen und mit zunehmendem Alter anhäufen oder im Kontext von Strahlen- oder Chemotherapie auftreten. Das mediane Erkrankungsalter liegt bei 70–75 Jahren.
Die Ätiologie der Erkrankung ist in den meisten Fällen unklar. Inzwischen ließ sich jedoch zeigen, dass Patientinnen und Patienten, bei denen eine „klonale Hämatopoiese mit unklarem Potenzial“ anhand somatischer Mutationen, häufig der Gene DNMT3A, TET2 und ASXL1, nachgewiesen wurde, ein höheres Risiko von circa 0,5–1 % pro Jahr für die Entwicklung eines MDS haben. Die Prävalenz steigt altersabhängig und wird ab dem 80. Lebensjahr auf 10 % geschätzt. Bekannt ist auch, dass Keimbahnmutationen vor allem im jüngeren Erwachsenenalter bei MDS häufiger vorliegen als bislang vermutet (1, 2, 3). Die Krankheit geht von genetischen Alterationen der hämatopoetischen Stammzellen aus. Der zunehmende Verlust von Differenzierung und Reifung führt zur Funktionseinschränkung der Blutzellen, insbesondere der Thrombozyten und Granulozyten (4, 5, 6, 7). Verbunden ist dies mit einer in vielen Fällen zunehmenden Entwicklung unreifer maligner Vorläuferzellen und einem Risiko von ca. 30 %, innerhalb von zwei Jahren eine akute myeloische Leukämie (AML) zu entwickeln (8). Auch auf chromosomaler Ebene kann es zur Krankheitsprogression kommen (9, 10). Obligate Diagnostik umfasst neben der Zytomorphologie die Knochenmarkhistologie, die Bänderungszytogenetik und die Untersuchung auf somatische Mutationen. Der Krankheitsverlauf ist variabel. Es gibt Patientinnen und Patienten mit einer fast normalen Lebenserwartung, aber auch welche, die innerhalb weniger Monate eine akute Leukämie entwickeln oder/und an Infektionen oder Blutungen versterben. Vor diesem Hintergrund ist neben einer exakten Dianostik auch eine möglichst gute Abschätzung des zu erwartenden Krankheitsverlaufs relevant, da hierauf die Therapieplanung basiert. Hierzu dient der revidierte Internationale Prognosescore (IPSS-R), oder bei Vorliegen von Informationen zu somatischen Mutationen dessen Weiterentwicklung, das „International Prognostic Scoring“-System (IPSS-M). Die vorliegende Übersichtsarbeit basiert auf einer selektiven Literaturrecherche ab 2013, um neue Entwicklungen seit den letzten Leitlinien der European Hematology Association (EHA) wie die aktualisierte WHO-Klassifikation, den IPSS-molecular und neue Medikamentenzulassungen abzubilden. Aus 8 876 Ergebnissen wurden Originalarbeiten, klinische Zulassungsstudien und Konsensusreviews ausgewählt sowie Leitlinien der Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und. Medizinische Onkologie (DGHO) und NCCN-Guidelines berücksichtigt. Selektiert wurde nach klinischer Relevanz für in Deutschland praktizierende Ärztinnen und Ärzte.
Diagnostik
Patientinnen und Patienten werden oft mit Anämiesymptomen, Blutungszeichen oder im Rahmen einer Routineblutbildkontrolle auffällig (Kasten 1). Einer zunächst differenzialdiagnostisch orientierten Diagnostik zum Ausschluss von Eisenmangel, Vitamin-B12- oder Folatmangel, Hämolyse, et cetera sollte hämatologische Spezialdiagnostik folgen. Zeigt ein Routineblutbild einschließlich Differenzialblutbild unauffällige Werte, ist eine Knochenmarkstammzellerkrankung unwahrscheinlich (11, 12, 13). Insbesondere, wenn eine Bi- oder Panzytopenie vorliegt, muss von einer Knochenmarkstammzellerkrankung ausgegangen werden. Zu wichtigen Differenzialdiagnosen zählen neben Mangelanämien und Hämolyse toxische Knochenmarkschäden, immunvermittelte Zytopenien (Immunthrombozytopenie/Hämolyse), aplastische Anämien, hereditäre Knochenmarkserkrankungen, paroxysmale nächtliche Hämoglobinurie, aber auch akute myeloische Leukämie und primäre Myelofibrose. Zu berücksichtigen sind zurückliegende mutagene Noxen wie Chemotherapie, Strahlentherapie und Radioiodtherapie, da hierdurch das Risiko einer Stammzellerkrankung zunimmt. Etwa 10 % der Patientinnen und Patienten sind „therapieassoziierte MDS“. Vergessen werden sollte nicht die Berufsanamnese, insbesondere bei älteren Patientinnen und Patienten, da im Falle einer Benzolexposition, beispielsweise als Maler/Lackierer oder Tankwart, eine Berufserkrankung vorliegen könnte. Zunächst sollte eine mikroskopische Untersuchung des Bluts erfolgen zur Evaluation der Einzelzellmorphologie, da Dysplasiezeichen der Granulozyten wie Hypogranulation oder Pseudo-Pelgerzellen wegweisend für ein MDS sein können. Knochenmarkzytologie und Knochenmarkhistologie sind obligat. Die Knochenmarkzytologie zeigt definitionsgemäß mindestens 10 % differenzierungs-/reifungsgestörte Zellen in einer, in den meisten Fällen jedoch zweier oder aller drei myeloischen Zellreihen (14). Eine Chromosomenanalyse ist aus diagnostischen und prognostischen Erwägungen nötig.
Tabelle 1 zeigt die Vorschläge der aktuellen WHO-Klassifikation. Neu ist, dass zwei Gruppen von MDS-Typen unterschieden werden, nämlich entweder anhand der Morphologie, hier weiterhin vorrangig mittels prognoserelevanter Einteilung nach dem Blastenanteil, zu denen nun aber auch aufgrund ihrer prognostischen Relevanz MDS mit Knochenmarkfibrose zählen (15, 16). Die zweite Gruppe ist molekularzytogenetisch definiert. Hier geben bestimmte genetische Alterationen die Klassifikation vor. Diese sind MDS mit Deletion (5q), mit SF3B1-Genmutation und mit biallelischen TP53-Alterationen (17, 18). Für therapieassoziierte MDS gilt die gleiche Unterteilung (19). Eine andere internationale Gruppe hat eine ähnliche Klassifikation vorgeschlagen, die die Abgrenzung der MDS von den akuten Leukämien weniger deutlich formuliert (20).
Alle definierten Subgruppen tragen prognostische Bedeutung (Ausmaß der Blastenvermehrung, der Fibrose, der Dysplasiezeichen und genetische Veränderungen). Diese ergibt sich aus dem Ausmaß der Knochenmarkinsuffizienz einerseits mit erhöhtem Risiko für Infektionen und Blutungen, und andererseits aus Faktoren, die das Risiko einer AML-Entwicklung/Progression der Erkrankung erhöhen (21). Damit einhergehend ist eine signifikant unterschiedliche Prognose dieser Subgruppen (16, 17, 18) (Grafik 1).
Somit bedarf es bei der diagnostischen Aufarbeitung mehr als zuvor einer engen Kooperation zwischen Zytomorphologie, Genetik und Pathologie. Die Formulierung eines integrierten kommentierenden Befundes unter Berücksichtigung aller eingesetzten Methoden ist unabdingbar, da nur so umfassende Informationen dem/der behandelnden Hämatologen/Hämatologin übermittelt werden können.
Prognoseabschätzung
Vor allem bei fortgeschrittenen MDS sind die Haupttodesursachen, nämlich Infektionen, Blutungen und Entwicklung einer akute myeloischen Leukämie, unmittelbar krankheitsassoziiert (21). Es wurden zahlreiche krankheitsbiologische (e1) und patientenbezogene (22) Prognoseparameter identifiziert und Prognose-Scores entwickelt (23, 24, 25). In der letzten Dekade hat sich die revidierte Version des internationalen Prognosesystems (IPSS-R) als robustes Prognoseinstrument erwiesen (eTabelle 1, eGrafik 1, eGrafik 2) (26, e2). Dieser Score basiert auf Ausmaß der Zytopenien, Knochenmarkblasten und chromosomalen Befunden und bildet fünf Risikogruppen. Neu ist die zusätzliche Berücksichtigung von Ergebnissen der Mutationsanalysen, die im „Internationalen Prognosescore-Molekular“ (IPSS-M) (eTabelle 2, Kasten 2) (27) zusätzlich zum IPSS-R erhoben werden. Der IPSS-M ist ein Regressionsmodel, das nur web-basiert angewendet werden kann und die Patientinnen und Patienten in sechs voneinander unterschiedliche Kategorien einteilt. Die Gewichtung der somatischen Mutationen berücksichtigt deren prognostische Bedeutung, aber auch die Anzahl mutierter Gene (eTabelle 2). Je vollständiger die Informationen zu den Mutationen sind, umso genauer wird die prognostische Vorhersagekraft des Modells. Der Score wurde anhand von 2 957 Patientinnen und Patienten unter wesentlicher Beteiligung deutscher MDS-Zentren entwickelt. Generell lässt sich sagen, dass die meisten Mutationen mit Ausnahme der SF3B1-Mutation einen ungünstigen Einfluss auf die Prognose haben. Dies bedingt entsprechend die Zuordnung des Patienten/der Patientin in eine höhere Risikokategorie und damit gegebenenfalls auch die Indikationsstellung einer entsprechenden Therapie. Vor diesem Hintergrund ist ein Screening auf somatische Mutationen obligat und der IPSS-M bevorzugt anzuwenden, wann immer möglich und sofern dies in Anbetracht des Patientenkollektivs mit höherem medianen Lebensalter und der vor diesem Hintergrund eingeschätzten Therapiefähigkeit für sinnvoll erachtet wird.
Betreuung und Therapie
Für einen großen Anteil an MDS-Patientinnen/-Patienten, die nicht mit einem Hochrisiko-MDS erstdiagnostiziert werden, sind zunächst ein rein beobachtendes Vorgehen oder supportive Therapiemaßnahmen indiziert. Diese umfassen die Substitution von Blutprodukten, die Prophylaxe und Therapie von Infektionen und gegebenenfalls Substitution von Erythropoietin.
Standardisierte Instrumente zur Evaluation der Lebensqualität stellen insbesondere für Niedrigrisko-MDS wertvolle Instrumente dar, die der Behandlerin/dem Behandler zudem ermöglichen, den Therapieerfolg oder deren Belastung, auch supportiver Maßnahmen, einzuschätzen. Zudem zeigten lebensqualitätsassoziierte Faktoren wie Fatigue prognostische Relevanz. Neben gut validierten „Quality of Life“(QoL)-Instrumenten wie dem EQ-5D oder EORTC-QLQ-C30 wurden auch MDS-spezifische Scoring-Systeme (QOL-E, QUALMS) entwickelt, die jedoch noch einer intensiveren Validierung bedürfen (28).
Da über 80 % der Betroffenen im Krankheitsverlauf regelmäßig supportive Erythrozytentransfusionen erhalten und dem menschlichen Körper die Möglichkeit fehlt, Eisen auszuscheiden, folgt oft eine transfusionsassoziierte Eisenüberladung, die zu Herzinsuffizienz, Herzrhythmusstörungen und anderen Organschädigungen führen kann (29). Daher sollte bei Überschreiten des Serumferritins > 1 000 ng/mL und Transfusionsabhängigkeit eine Chelationstherapie begonnen werden (e3, e4), um toxische Effekte der Eisenüberladung zumindest abzumildern. In der bisher einzigen Phase-III-Studie zeigte sich hierdurch eine Verbesserung der Prognose (e5, e6). Zudem verbessert sich bei etwa 10–15 % der Patientinnen und Patienten das Blutbild und es zeigte sich ein verzögertes Auftreten von Infektionen (e7, e8).
Für Patientinnen und Patienten mit Transfusionsbedarf ohne Blastenvermehrung und einem endogenen Erythropoietinspiegel < 200 ng/mL wurde, basierend auf einer doppelblinden multizentrischen randomisierten kontrollierten-Phase-III-Studie, Erythropoietin-a zugelassen. 85 % und 68 % der Patientinnen und Patienten mit IPSS-R „very low“ oder „low risk“, bei denen der Transfusionsbedarf noch moderat ist, sprechen nach wenigen Wochen auf die Therapie an und können gegebenenfalls jahrelang mit Therapie transfusionsfrei bleiben (e9, e10).
Transfusionsbedürftige Patientinnen und Patienten mit isolierter Deletion (5q) ohne Blastenvermehrung können mit der immunmodulatorischen Substanz Lenalidomid behandelt werden. Die einzige multizentrische prospektive Phase-II-Studie in dieser Indikation, die LE-MON-5-Studie, zeigte, dass etwa zwei Drittel der Patientinnen und Patienten innerhalb von vier Monaten transfusionsfrei werden (30) und dass durch Lenalidomid eine Progression zur AML nicht begünstigt wird. 73 % dieser Betroffenen blieben den medianen Beobachtungszeitraum von 20 Monaten transfusionsfrei. Die Etablierung einer Klongrößenbestimmung mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) im peripheren Blut half wesentlich, eine molekular gesteuerte Therapie zu etablieren (31) und lange Therapiepausen nach Erreichen der Transfusionsfreiheit zu ermöglichen. Vor Therapiebeginn sollte nach einer TP53-Mutation gefahndet werden, da in diesen Fällen der Krankheitsverlauf aggressiver sein kann.
Neu zugelassen für transfusionsbedürftige Patientinnen und Patienten ohne Blastenvermehrung, aber ringsideroblastischem Phänotyp und/oder Nachweis einer SF3B1-Mutation, ist Luspatercept, ein TGF-b-ligand-trap, der bei über 40 % der Patientinnen und Patienten zur Transfusionsfreiheit führt. Die Substanz wurde von der Deutschen MDS-Studiengruppe in einer multizentrischen Phase-II-Studie geprüft (32, e11). Im Einzelfall können analog zu Phase-II-Daten Thrombopoietin-Analoga bei Thrombozytopenie eingesetzt werden, um Transfusionen von Thrombozytenkonzentraten zu vermeiden und die Blutungsfahr zu vermindern (e12, e13). Auch eine immunsuppressive Therapie mit Antithymozytenglobulin kann im Einzelfall bei hypoplastischen MDS genutzt werden, um die Blutbildung zu verbessern (e14).
Zahlreiche neue Substanzen werden in klinischen Studien geprüft (www.D-MDS.de) (e15). Die allogene Blutstammzelltransplantation (alloBSZT) ist auch aktuell die einzige potenziell kurative Therapie. Kann ein HLA-identischer Geschwister- oder Fremdspender identifiziert werden, erfolgt nach vorheriger Konditionierungschemotherapie, die knochenmarktoxisch ist und die patienteneigenen, erkrankten blutbildenden Stammzellen zerstört, die allogene Stammzelltransplantation mit dem Ziel, über das transplantierte Immunsystem einen Graft-versus-Leukämie(/MDS)-Effekt zu erlangen. Neben der Akuttoxizität und den Risiken, die während der Aplasiephase nach Chemotherapie bestehen (vor allem Infektionen, Blutungen), dominieren im weiteren Verlauf hauptsächlich das Risiko für Immunerkrankungen, die als Graft-versus-host-Erkrankung (GvHD) ein eigenständiges Krankheitsbild darstellen, und das Risiko fürein Rezidiv des myelodysplastischen Syndroms.
Bei der Indikationsstellung zur allogenen Blutstammzelltransplantation (alloBSZT) ist es wichtig, sowohl Krankheits- als auch Patienten- und Therapiefaktoren in den Entscheidungsprozess miteinzubeziehen. Weil die alloBSZT auch heute noch eine hohe Toxizität und deshalb eine relevante therapiebedingte Morbidität und Mortalität aufweist (2-Jahres-„non-relapse-mortality“ 16 %) (33), sollten vor allem Betroffene mit Hochrisiko-MDS für diese Therapieform evaluiert werden. In Einzelfällen können auch Patientinnen und Patienten mit niedrigem Krankheitsrisiko nach IPSS-R/M profitieren, wenn sie durch eine schwere Thrombozytopenie oder Neutropenie gefährdet sind (35). Wichtig ist, dass für Betroffene mit Hochrisiko-MDS die alloBSZT zwar die einzige Hoffnung auf Heilung ist, aber prognostisch ungünstige genetische Faktoren und/oder somatische Mutationen zum Beispiel in RUNX und TP53, auch nach der Transplantation die Prognose beeinflussen, da sie signifikant häufiger zu Krankheitsrezidiven nach der Transplantation führen, beispielsweise 61 % im 5-Jahres-Schätzer (33, 34).
Komorbiditäten wie Organinsuffizienzen oder chronische Infektionen und nicht das Alter sind entscheidende Faktoren, die die therapiebedingte Mortalität der alloBSZT beeinflussen. Ältere Patientinnen und Patienten werden in der Regel mit Konditionierungsregimen, das heißt Chemo-/Immuntherapeutika +/− Ganzkörperbestrahlung, die zur Vorbereitung auf die Transplantation verabreicht werden, in reduzierter Intensität behandelt, um die therapiebedingte Mortalität (TRM) zu reduzieren. In retrospektiven Studien waren sie aber in der Regel mit einer höheren Wahrscheinlichkeit für ein Rezidiv assoziiert (e16). Insbesondere Patientinnen und Patienten mit hohem Risiko rezidivierten signifikant häufiger ohne eine sogenannte myeloablative Konditionierung. Konsequenterweise sollte die Konditionierungstherapie so intensiv gewählt werden wie sie individuell vertretbar ist (33, 36).
Die Transplantation selbst gliedert sich in eine intensive Frühphase von circa sechs Wochen, währenddessen Betroffene auf einer spezialisierten Transplantationsstation betreut werden, und eine spätere ambulante Überwachungsphase von circa zwei Jahren, ebenfalls mittels enger Betreuung in einem spezialisierten Zentrum. Während dieser Spätphase sollen drohende Komplikationen wie Graft-versus-host-Erkrankung und Infektionen frühzeitig erkannt und behandelt, und der Therapieerfolg durch komplexe Diagnostik auf minimale Resterkrankung (zum Beispiel molekulargenetische Analysen) fortlaufend kontrolliert werden. Letzteres ist relevant, da bei einem Wiederauftreten des MDS nach der alloBSZT durch eine möglichst frühzeitige Therapie mit hypomethylierenden Substanzen und Spenderlymphozyten Rezidive in 29–71 % der Fälle erfolgreich behandelt werden können (37, 38).
Die Vorschaltung einer Induktionschemotherapie oder Therapie mit 5-Azacytidine zur Reduktion maligner Zellen vor der Transplantation galt lange als unabdingbar, führt jedoch oft maximal zur Krankheitsstabilisierung (e17, e18). Studien konnten zeigen, dass dies häufig resistente MDS-Klone selektioniert, die später zu resistenten Rezidiven führen (e19, e20). Zudem entwickeln über 30 % der Erkrankten während der Vortherapie Komplikationen oder einen Progress, sodass eine Transplantation unmöglich wird. Es ist deshalb berechtigt, bei stabiler MDS-Erkrankung während der Spendersuche lediglich zu beobachten und eine frühe, primäre alloBSZT durchzuführen (39). Retrospektive Studien zeigten, dass Rezidive nach Transplantation insbesondere hier sehr erfolgreich behandelt werden können (9).
Kommt eine allogene Stammzelltransplantation nicht infrage, kann die hypomethylierende Substanz 5-Azacytidine eingesetzt werden. Diese erbrachte in einer randomisierten kontrollierten Phase-III-Studie einen medianen Überlebensvorteil von circa zehn Monaten (e21). Etwa die Hälfte der Erkrankten spricht darauf mindestens mit einer Blutbildverbesserung, teils auch mit einer Reduktion des Blastenanteils an. Es sind mindestens 4–6 Monate erforderlich. Bei gutem Ansprechen sollte der Therapieerfolg über eine Fortführung stabilisiert werden. Leider sind noch keine robusten krankheitsbiologischen prädiktiven Parameter bekannt, die eine Vorhersage des Therapieerfolgs erlauben (e22). Verschiedene Resistenzmechanismen führen im Therapieverlauf zu einem Wirkverlust (e23). Eine Ergänzung mit dem für die akute myeloische Leukämie (AML) bereits zugelassenen bcl-2-Inhibitor Venetoclax scheint bei Patientinnen und Patienten mit Hochrisiko-MDS- die Ansprechgeschwindigkeit/-dauer, Remissionsrate und Prognose zu verbessern (e24).
Derzeit befinden sich neue Substanzen und Kombinationstherapien für die Therapie von mit Hochrisiko-MDS-Betroffenen in klinischer Erprobung (CPX351, Venetoclax, Magrolimab, Sabatolimab et cetera).
Die Behandlung von Patientinnen und Patienten mit Hochrisiko mit einer klassischen Induktionschemotherapie, wie sie bei der AML eingesetzt wird, kann nicht mehr empfohlen werden, da die Remissionsraten niedrig, die Remissionsdauer kurz und die Langzeitergebnisse sehr enttäuschend sind (e25). eGrafik 3 zeigt die Überlebenskurven von Hochrisikopatientinnen und -patienten (IPSS-R „intermediate“, „high“ und „very high“) je nach Therapie. Patientinnen und Patienten, die rein supportiv therapiert werden, haben eine mittlere Überlebenszeit von nur 18 Monaten, die Therapie mit 5-Azacytidine verbessert die Prognose um im median sechs Monate, aber nur diejengen, bei denen eine alloBSZT möglich war, haben eine substanziell bessere Langzeitprognose.
Die Grafiken 2 und 3 zeigen aktualisierte Therapiealgorithmen für Patientinnen und Patienten mit Niedrig- und Hochrisiko; Tabelle 2 wichtigste Nebenwirkungen. Eine detaillierte diagnostische Aufarbeitung inklusive einer molekulargenetischen Analyse ist sinnvoll, um in Anbetracht neuer prognostischer Tools (IPSS-M) und teils neuer gezielter therapeutischer Ansätze Jedem die individuell bestmögliche Therapie anbieten zu können. Die Indikation zu therapeutischer Intervention einerseits oder Umstellung bestehender Therapien andererseits kann sich im Krankheitsverlauf eines/einer MDS-Betroffenen verändern. Zudem erschöpfen sich zugelassene Therapieoptionen oft im Verlauf. Insbesondere diese Erkrankten können von der Vorstellung in einem MDS-Zentrum profitieren, da dort in klinischen Studien neue Substanzen oder Kombinationstherapien erprobt werden. Wir bemühen uns sehr, Studien zu konzipieren, die den klinischen Bedarf möglichst vieler Betroffener berücksichtigen. Leider kommen zahlreiche klinische Studien durch ungeeignete Ein- und Ausschlusskriterien nur für eine Minderheit infrage (40). Die deutsche MDS-Studiengruppe koordiniert hierfür klinische Studien. Zudem gibt es eine enge Zusammenarbeit zwischen den Zentren, zahlreichen Krankenhäusern, MVZ und hämatologischen Praxen im Rahmen des von der deutschen Krebshilfe geförderten MDS-Registers und der MDS-Biobank in Düsseldorf, die für zahlreiche wissenschaftliche Projekte Daten und Material bereithält.
Interessenkonflikt
N.G. erhielt finanzielle Förderung von Takeda. Für seine Teilnahme an Advisory Boards wurde er honoriert von Novartis und BMS. Für Vorträge wurde er honoriert von BMS und Novartis. Kongressgebühren wurden ihm von Abbvie erstattet.
U.G. wurde für Vortragstätigkeiten honoriert von Celgene, Novartis, BMS, Janssen und Abbvie. Er erhielt Beraterhonorare von Celgene.
G.K. wurden Honorare zuteil von MSD, Pfizer, Amgen, Novartis, Gilead, BMS-Celgene, Abbvie, Biotest, Takeda, Eurocept, Jazz, Medac und Eurocept. Für Vorträge erhielt er Gelder von MSD, Pfizer, Amgen, Novartis, Gilead, BMS-Celgene, Abbvie, Biotest, Takeda, Eurocept und Jazz.
K.N. erhielt Vortragshonorare von Jazz.
Manuskriptdaten
eingereicht: 25.08.2022, revidierte Fassung angenommen: 11.01.2023
Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Kathrin Nachtkamp
Klinik für Hämatologie, Onkologie und Klinische Immunologie
Universitätsklinikum Düsseldorf
Heinrich-Heine-Universität
Moorenstr. 5, 40225 Düsseldorf
kathrin.nachtkamp@med.uni-duesseldorf.de
Zitierweise
Nachtkamp K, Kobbe G, Gattermann N, Germing U: Myelodysplastic syndromes: new methods of diagnosis, prognostication, and treatment. Dtsch Arztebl Int 2023; 120: 203–10.
DOI: 10.3238/arztebl.m2023.0005
►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de
Zusatzmaterial
eLiteratur, eTabellen, eGrafiken:
www.aerzteblatt.de/m2023.0005 oder über QR-Code
cme plus
Dieser Beitrag wurde von der Nordrheinischen Akademie für ärztliche Fort- und Weiterbildung zertifiziert. Die Fragen zu diesem Beitrag finden Sie unter http://daebl.de/RY95. Einsendeschluss ist der 23.03.2024.
Die Teilnahme ist möglich unter cme.aerztebatt.de
| 1. | Heuser M, Thol F, Ganser A: Clonal hematopoiesis of indeterminate potential. Dtsch Arztebl Int 2016; 113: 317–22 CrossRef MEDLINE PubMed Central |
| 2. | Sébert M, Passet M, Raimbault A, et al.: Germline DDX41 mutations define a significant entity within adult MDS/AML patients. Blood 2019; 134: 1441–4 CrossRef MEDLINE |
| 3. | Feurstein S, Churpek JE, Walsh T, et al.: Germline variants drive myelodysplastic syndrome in young adults. Leukemia 2021; 35: 2439–44 CrossRef MEDLINE PubMed Central |
| 4. | Schneider RK, Schenone M, Ferreira MV, et al.: Rps14 haploinsufficiency causes a block in erythroid differentiation mediated by S100A8 and S100A9. Nat Med 2016; 22: 288–97 CrossRef MEDLINE PubMed Central |
| 5. | Fröbel J, Cadeddu RP, Hartwig S, et al.: Platelet proteome analysis reveals integrin-dependent aggregation defects in patients with myelodysplastic syndromes. Mol Cell Proteomics 2013; 12: 1272–80 CrossRef MEDLINE PubMed Central |
| 6. | Brings C, Fröbel J, Cadeddu P, et al.: Impaired formation of neutrophil extracellular traps in patients with MDS. Blood Adv 2022; 11; 6: 129–37 CrossRef MEDLINE PubMed Central |
| 7. | Schuster M, Moeller M, Bornemann L, et al.: Surveillance of myelodysplastic syndrome via migration analyses of blood neutrophils: a potential prognostic tool. J Immunol 2018; 201: 3546–57 CrossRef MEDLINE |
| 8. | Nachtkamp K, Stark R, Strupp C, et al.: Causes of death in 2877 patients with myelodysplastic syndromes. Ann Hematol 2016; 95: 937–44 CrossRef MEDLINE |
| 9. | Neukirchen J, Lauseker M, Hildebrandt B, et al.: Cytogenetic clonal evolution in myelodysplastic syndromes is associated with inferior prognosis. Cancer 2017; 123: 4608–16 CrossRef MEDLINE |
| 10. | Schanz J, Cevik N, Fonatsch C, et al.: Detailed analysis of clonal evolution and cytogenetic evolution patterns in patients with myelodysplastic syndromes (MDS) and related myeloid disorders. Blood Cancer J 2018; 8: 28 CrossRef MEDLINE PubMed Central |
| 11. | Hofmann WK, Platzbecker U, Götze K, et al.: Myelodysplastische Syndrome (MDS). Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie, der Österreichischen Gesellschaft für Hämatologie und Internistische Onkologie und der Schweizer Gesellschaft für Hämatologie. www.onkopedia.com/de/onkopedia/guidelines/myelodysplastische-syndrome-mds/@@guideline/html/index.html (last accessed on 24 August 2022). |
| 12. | Malcovati L, Hellström-Lindberg E, Bowen D, et al.: Diagnosis and treatment of primary myelodysplastic syndromes in adults: recommendations from the European LeukemiaNet. Blood 2013; 122: 2943–64 CrossRef MEDLINE PubMed Central |
| 13. | Valent P, Orazi A, Steensma DP, et al.: Proposed minimal diagnostic criteria for myelodysplastic syndromes (MDS) and potential pre-MDS conditions. Oncotarget 2017; 8: 73483–500 CrossRef MEDLINE PubMed Central |
| 14. | Khoury JD, Solary E, Abla O, et al.: The 5th edition of the World Health Organization Classification of Haematolymphoid Tumours: Myeloid and Histiocytic/Dendritic Neoplasms. Leukemia 2022; 36: 1703–19 CrossRef MEDLINE PubMed Central |
| 15. | Buesche G, Teoman H, Wilczak W, et al.: Marrow fibrosis predicts early fatal marrow failure in patients with myelodysplastic syndromes. Leukemia 2008; 22: 313–22 CrossRef MEDLINE |
| 16. | Schemenau J, Baldus S, Anlauf M, et al.: Cellularity, characteristics of hematopoietic parameters and prognosis in myelodysplastic syndromes. Eur J Haematol 2015; 95: 181–9 CrossRef MEDLINE |
| 17. | Haase D, Stevenson KE, Neuberg D, et al.: TP53 mutation status divides myelodysplastic syndromes with complex karyotypes into distinct prognostic subgroups. Leukemia 2019; 33: 1747–58 CrossRef MEDLINE PubMed Central |
| 18. | Bernard E, Nannya Y, Hasserjian RP, at al.: Implications of TP53 allelic state for genome stability, clinical presentation and outcomes in myelodysplastic syndromes. Nat Med 2020; 26: 1549–56 CrossRef MEDLINE PubMed Central |
| 19. | Kuendgen A, Nomdedeu M, Tuechler H, et al.: Therapy-related myelodysplastic syndromes deserve specific diagnostic sub-classification and risk-stratification-an approach to classification of patients with t-MDS. Leukemia 2021; 35: 835–49 CrossRef MEDLINE PubMed Central |
| 20. | Arber DA, Orazi A, Hasserjian RP, Borowitz MJ, et al.: International consensus classification of myeloid neoplasms and acute leukemias: integrating mophologic, clinical, and genomic data. Blood 2022; 140: 1200–28 CrossRef MEDLINE |
| 21. | Nachtkamp K, Stark R, Strupp C, et al.: Causes of death in 2877 patients with myelodysplastic syndromes. Ann Hematol 2016; 95: 937–44 CrossRef MEDLINE |
| 22. | Zipperer E, Tanha N, Strupp C, et al.: The myelodysplastic syndrome-comorbidity index provides additional prognostic information on patients stratified according to the revised international prognostic scoring system. Haematologica 2014; 99: e31–2 CrossRef MEDLINE PubMed Central |
| 23. | Kasprzak A, Nachtkamp K, Gattermann N, Germing U: Assessing the prognosis of patients with myelodysplastic syndromes (MDS). Cancers (Basel) 2022; 14: 1941 CrossRef MEDLINE PubMed Central |
| 24. | Rautenberg C, Germing U, Pechtel S, et al.: Prognostic impact of peripheral blood WT1-mRNA expression in patients with MDS. Blood Cancer J 2019; 9: 86 CrossRef MEDLINE PubMed Central |
| 25. | de Swart L, Crouch S, Hoeks M, et al.: Impact of red blood cell transfusion dose density on progression-free survival in patients with lower-risk myelodysplastic syndromes. Haematologica 2020; 105: 632–9 CrossRef MEDLINE PubMed Central |
| 26. | Neukirchen J, Lauseker M, Blum S, et al.: Validation of the revised international prognostic scoring system (IPSS-R) in patients with myelodysplastic syndrome: a multicenter study. Leuk Res 2014; 38: 57–64 CrossRef MEDLINE |
| 27. | Bernard E, Tuechler H, Greenberg PL, et al.: Molecular International Prognostic Scoring System for Myelodysplastic Syndromes. NEJM Evid 2022, in press. |
| 28. | Oliva E, Platzbecker U, Fenaux P, et al.: Targeting health-related quality of life in patients with myelodysplastic syndromes—current knowledge and lessons to be learned. Blood Reviews 2021; 100851 CrossRef MEDLINE |
| 29. | Gattermann N, Muckenthaler MU, Kulozik AE, Metzgeroth G, Hastka J: The evaluation of iron deficiency and iron overload. Dtsch Arztebl Int 2021; 118: 847–56 VOLLTEXT |
| 30. | Schuler E, Giagounidis A, Haase D, et al.: Results of a multicenter prospective phase II trial investigating the safety and efficacy of lenalidomide in patients with myelodysplastic syndromes with isolated del(5q) (LE-MON 5). Leukemia 2016; 30: 1580–2 CrossRef MEDLINE |
| 31. | Braulke F, Schulz X, Germing U, et al.: Peripheral blood cytogenetics allows treatment monitoring and early identification of treatment failure to lenalidomide in MDS patients: results of the LE-MON-5 trial. Ann Hematol 2017; 96: 887–94 CrossRef MEDLINE |
| 32. | Platzbecker U, Götze KS, Kiewe P, et al.: Long-term efficacy and safety of luspatercept for anemia treatment in patients with lower-risk Myelodysplastic Syndromes: the Phase II PACE-MDS Study. J Clin Oncol 2022; 40: 3800–7 CrossRef MEDLINE PubMed Central |
| 33. | Kröger N, Iacobelli S, Franke GN, et al.: Dose-reduced versus standard conditioning followed by allogeneic stem-cell transplantation for patients with Myelodysplastic Syndrome: a prospective randomized Phase III Study of the EBMT (RICMAC Trial). J Clin Oncol 2017; 35: 2157–64 CrossRef MEDLINE |
| 34. | Kobbe G, Schroeder T, Rautenberg C, et al.: Molecular genetics in allogeneic blood stem cell transplantation for myelodysplastic syndromes. Expert Rev Hematol 2019; 12: 821–31 CrossRef MEDLINE |
| 35. | Kobbe G, Schroeder T, Haas R, et al.: The current and future role of stem cells in myelodysplastic syndrome therapies. Expert Rev Hematol 2018; 11: 411–22 CrossRef MEDLINE |
| 36. | Dillon LW, Gui G, Logan BR, et al.: Impact of conditioning intensity and genomics on relapse after allogeneic transplantation for patients with Myelodysplastic Syndrome. JCO Precis Oncol 2021; 5: PO.20.00355 CrossRef MEDLINE PubMed Central |
| 37. | Rautenberg C, Bergmann A, Germing U, et al.: Prediction of response and survival following treatment with Azacitidine for relapse of acute Myeloid Leukemia and Myelodysplastic Syndromes after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Cancers (Basel) 2020; 12: 2255 CrossRef MEDLINE PubMed Central |
| 38. | Schroeder T, Stelljes M, Christopeit M, et al.: Treatment of MDS, AML and CMML relapse after allogeneic blood stem cell transplantation with Azacitidine, Lenalidomide and Donor Lymphocyte infusions—final results of the prospective azalena-trial (NCT02472691). Blood 2021; 138 (Suppl 1): 411 CrossRef |
| 39. | Rautenberg C, Germing U, Stepanow S, et al.: Influence of somatic mutations and pretransplant strategies in patients allografted for myelodysplastic syndrome or secondary acute myeloid leukemia. Am J Hematol 2021; 96: E15–7 CrossRef MEDLINE |
| 40. | Nachtkamp K, Stark J, Kündgen A, et al.: Eligibility for clinical trials is unsatisfactory for patients with myelodysplastic syndromes, even at a tertiary referral center. Leuk Res 2021; 108: 106611 CrossRef MEDLINE |
| e1. | Schanz J, Solé F, Mallo M, et al.: Clonal architecture in patients with myelodysplastic syndromes and double or minor complex abnormalities: detailed analysis of clonal composition, involved abnormalities, and prognostic significance. Genes Chromosomes Cancer 2018; 57: 547–56 CrossRef MEDLINE |
| e2. | Greenberg PL, Tuechler H, Schanz J, et al.: Revised international prognostic scoring system for myelodysplastic syndromes. Blood 2012; 120: 2454–65 CrossRef MEDLINE PubMed Central |
| e3. | Leitch HA, Buckstein R, Zhu N, et al.: Iron overload in myelodysplastic syndromes: evidence based guidelines from the Canadian consortium on MDS. Leuk Res 2018; 74: 21–41 CrossRef MEDLINE |
| e4. | Hoeks M, Bagguley T, van Marrewijk C, et al.: Toxic iron species in lower-risk myelodysplastic syndrome patients: course of disease and effects on outcome. Leukemia 2021; 35: 1745–50 CrossRef MEDLINE PubMed Central |
| e5. | Angelucci E, Li J, Greenberg P, et al.: Iron chelation in transfusion-dependent patients with low- to intermediate-1-risk Myelodysplastic Syndromes: a randomized trial. Ann Intern Med 2020; 172: 513–22 CrossRef MEDLINE |
| e6. | Hoeks M, Yu G, Langemeijer S, et al.: Impact of treatment with iron chelation therapy in patients with lower-risk myelodysplastic syndromes participating in the European MDS registry. Haematologica 2020; 105: 640–51 CrossRef MEDLINE PubMed Central |
| e7. | Leitch HA, Gattermann N: Hematologic improvement with iron chelation therapy in myelodysplastic syndromes: clinical data, potential mechanisms, and outstanding questions. Crit Rev Oncol Hematol 2019; 141: 54–72 CrossRef MEDLINE |
| e8. | Wong CAC, Wong SAY, Leitch HA: Iron overload in lower international prognostic scoring system risk patients with myelodysplastic syndrome receiving red blood cell transfusions: relation to infections and possible benefit of iron chelation therapy. Leuk Res 2018; 67: 75–81 CrossRef MEDLINE |
| e9. | Fenaux P, Santini V, Spiriti MAA, et al.: A phase 3 randomized, placebo-controlled study assessing the efficacy and safety of epoetin-α in anemic patients with low-risk MDS. Leukemia 2018; 32: 2648–58 CrossRef MEDLINE PubMed Central |
| e10. | Santini V, Schemenau J, Levis A, et al.: Can the revised IPSS predict response to erythropoietic-stimulating agents in patients with classical IPSS low or intermediate-1 MDS? Blood 2013; 122: 2286–8 CrossRef MEDLINE |
| e11. | Fenaux P, Platzbecker U, Mufti GJ, et al.: Luspatercept in patients with lower-risk Myelodysplastic Syndromes. N Engl J Med 2020; 382: 140–51 CrossRef MEDLINE |
| e12. | Giagounidis A, Mufti GJ, Fenaux P, et al.: Results of a randomized, double-blind study of romiplostim versus placebo in patients with low/intermediate-1-risk myelodysplastic syndrome and thrombocytopenia. Cancer 2014; 120: 1838–46 CrossRef MEDLINE PubMed Central |
| e13. | Oliva EN, Alati C, Santini V, et al.: Eltrombopag versus placebo for low-risk myelodysplastic syndromes with thrombocytopenia (EQoL-MDS): phase 1 results of a single-blind, randomised, controlled, phase 2 superiority trial. Lancet Haematol 2017; 4: e127–36 CrossRef MEDLINE |
| e14. | Stahl M, DeVeaux M, de Witte T, et al.: The use of immunosuppressive therapy in MDS: clinical outcomes and their predictors in a large international patient cohort. Blood Adv 2018; 2: 1765–72 CrossRef CrossRef |
| e15. | Steensma DP, Fenaux P, Van Eygen K, et al.: Imetelstat achieves meaningful and durable transfusion independence in high transfusion-burden patients with lower-risk Myelodysplastic Syndromes in a Phase II Study. J Clin Oncol 2021; 39: 48–56 CrossRef MEDLINE |
| e16. | Martino R, Iacobelli S, Brand R, et al.: Retrospective comparison of reduced-intensity conditioning and conventional high-dose conditioning for allogeneic hematopoietic stem cell transplantation using HLA-identical sibling donors in myelodysplastic syndromes. Blood 2006; 108: 836–46 CrossRef MEDLINE |
| e17. | Kröger N, Sockel K, Wolschke C, et al.: Comparison between 5-Azacytidine treatment and allogeneic stem-cell transplantation in elderly patients with advanced MDS according to donor availability (VidazaAllo Study). J Clin Oncol 2021; 39: 3318–27 CrossRef MEDLINE |
| e18. | Kröger N: Induction, bridging, or straight ahead: the ongoing dilemma of allografting in advanced myelodysplastic syndrome. Biol Blood Marrow Transplant 2019; 25: e247–9 CrossRef MEDLINE |
| e19. | Jacoby MA, Duncavage EJ, Chang GS, et al.: Subclones dominate at MDS progression following allogeneic hematopoietic cell transplant. JCI Insight 2018; 3: e98962 CrossRef MEDLINE PubMed Central |
| e20. | Schroeder T, Wegener N, Lauseker M, et al.: Comparison between upfront transplantation and different pretransplant cytoreductive treatment approaches in patients with high-risk Myelodysplastic Syndrome and Secondary Acute Myelogenous Leukemia. Biol Blood Marrow Transplant 2019; 25: 1550–9 CrossRef MEDLINE |
| e21. | Fenaux P, Mufti GJ, Hellstrom-Lindberg E, et al.: International Vidaza High-Risk MDS Survival Study Group. Efficacy of azacitidine compared with that of conventional care regimens in the treatment of higher-risk myelodysplastic syndromes: a randomised, open-label, phase III study. Lancet Oncol 2009; 10: 223–32 CrossRef MEDLINE |
| e22. | Kuendgen A, Müller-Thomas C, Lauseker M, et al.: Efficacy of azacitidine is independent of molecular and clinical characteristics—an analysis of 128 patients with myelodysplastic syndromes or acute myeloid leukemia and a review of the literature. Oncotarget 2018; 9: 27882–94 CrossRef MEDLINE PubMed Central |
| e23. | Stomper J, Rotondo JC, Greve G, Lübbert M: Hypomethylating agents (HMA) for the treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes: mechanisms of resistance and novel HMA-based therapies. Leukemia 2021; 35: 1873–89 CrossRef MEDLINE PubMed Central |
| e24. | Hecker JS, Pachzelt L, Götze KS: Are myelodysplastic syndromes ready for venetoclax? Exploring future potential and considerations. Expert Rev Hematol 2021; 14: 789–93 CrossRef MEDLINE |
| e25. | Schuler E, Zadrozny N, Blum S, et al.: Long-term outcome of high risk patients with myelodysplastic syndromes or secondary acute myeloid leukemia receiving intensive chemotherapy. Ann Hematol 2018; 97: 2325–32 CrossRef MEDLINE |
Kommentare
Die Kommentarfunktion steht zur Zeit nicht zur Verfügung.