MEDIZIN: cme
Personalisierte Therapien für Patientinnen und Patienten mit Lungenkarzinomen
Personalized treatment for patients with lung cancer
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Hintergrund: Mit 45 000 Sterbefällen pro Jahr sind Lungenkarzinome die häufigsten zum Tode führenden Krebserkrankungen in Deutschland. In den vergangenen 15 Jahren eingeführte Innovationen in Diagnostik und Behandlung haben die Überlebenszeiten von Patientinnen und Patienten mit nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen aller Tumorstadien verbessert.
Methode: Zusammenfassung der aktuellen Diagnostik und Therapie auf Basis nationaler und internationaler Leitlinien sowie einer selektiven Literaturrecherche von prospektiven Studien mit jeweils höchstem Evidenzniveau.
Ergebnisse: Bei nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen (85 % der Neudiagnosen) werden Therapieverbesserungen in lokalisierten Stadien durch präzise Diagnostik einschließlich funktioneller Bildgebung und endobronchialer Verfahren erreicht. Moderne Operations- und Bestrahlungstechniken senken die Morbidität und erweitern die Grenzen der Lokaltherapie. Die Molekularpathologie mit Bestimmung prädiktiver Biomarker ist integraler Bestandteil der Diagnostik aller Tumorstadien nicht-kleinzelliger Lungenkarzinome. Sie steuert stratifizierte medikamentöse Behandlungen sowie Immuntherapien und verbessert patientenberichtete Endpunkte. Die Rate der Langzeitüberlebenden im metastasierten Stadium hat sich durch die Immuntherapie verdoppelt. Demgegenüber bleibt eine grundlegende Erhöhung der Überlebenszeiten bei Patientinnen und Patienten mit kleinzelligen Lungenkarzinomen (15 % der Neudiagnosen) weitgehend aus.
Schlussfolgerung: Die Weiterentwicklung und konsequente Umsetzung der personalisierten Diagnostik und Therapie an zertifizierten Lungenkrebszentren werden neben der Früherkennung in Risikokollektiven zu weiteren Verbesserungen der Überlebenszeiten und der Lebensqualität führen.
Lungenkarzinome sind die häufigste zum Tode führende Krebserkrankung. Der dominante Risikofaktor ist das inhalative Rauchen. Zusätzliche Risiken entstehen durch arbeitsplatzbezogene Expositionen, ferner werden Umwelteinflüsse diskutiert. In Deutschland nimmt die Sterblichkeit durch Lungenkarzinome insbesondere in der männlichen Bevölkerung ab, was durch einen Rückgang des Zigarettenrauchens erklärt werden kann. Dennoch sind Lungenkarzinome mit prognostizierten 60 000 Neudiagnosen und 45 000 Sterbefällen pro Jahr mit weitem Abstand die häufigste Krebstodesursache und führender Grund für den Verlust von Lebensjahren (1, 2). Mehrere Studien zur Früherkennung von Lungenkarzinomen mittels Niedrigdosis-Computertomografie konnten in definierten Risikokollektiven eine Reduktion der Sterblichkeit nachweisen (3, 4).
Der medizinische Fortschritt der vergangenen 15 Jahre hat die Überlebensraten von Patientinnen und Patienten mit nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen (NSCLC, etwa 85 % der Primärdiagnosen) aller Stadien deutlich verbessert. Demgegenüber hat sich im gleichen Zeitraum die Prognose für Betroffene mit kleinzelligen Lungenkarzinomen (SCLC, etwa 15 %) nicht wesentlich geändert (5). Bei NSCLC ist der sogenannte personalisierte Therapieansatz zentral. Dabei wird eine umfassende diagnostische Charakterisierung der individuellen Patientinnen und Patienten und des Tumors mit zielgerichtet eingesetzten Behandlungsverfahren zusammengeführt. Eine präzisere Diagnostik, optimierte operative und perioperative Verfahren sowie Fortschritte der Strahlentherapie in Verbindung mit medikamentösen Therapien sind wesentliche Gründe für verbesserte Überlebensraten bei NSCLC in lokalisierten und lokal-fortgeschrittenen Stadien. Mehr als die Hälfte der NSCLC wird in Deutschland in einem systemisch metastasierten Stadium diagnostiziert (1). Darüber hinaus gibt es Patientinnen und Patienten mit lokalisierten oder lokal fortgeschrittenen Tumoren, die sich aufgrund schwerer Komorbiditäten nicht für kurative Therapieansätze qualifizieren. Diese Betroffenen profitieren von durch Biomarker gesteuerten, zielgerichteten medikamentösen Therapien sowie von der Aktivierung der immunologischen Tumorabwehr durch Immun-Checkpoint-Hemmer (ICH), Antikörper gegen die immunregulatorischen Oberflächenmoleküle PD-1 („programmed cell death protein-1“), PD-L1 („programmed cell death 1 ligand-1“) und CTLA-4 („cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4“ (6).
Es wurden nationale (S3-Leitlinie Lungenkarzinom, Onkopedia) und internationale Leitlinien (American Society for Radiation Oncology, ASTRO; European Society for Medical Oncology, ESMO; European Society of Thoracic Surgeons, ESTS; National Comprehensive Cancer Network, NCCN) ausgewertet sowie Studien hoher Evidenzniveaus (Phase III, Phase II, systematische Metaanalysen) bis zum Zeitpunkt der Einreichung des Manuskripts berücksichtigt. Die Darstellung der Ergebnisse fokussiert aus Platzgründen auf die primären Endpunkte. Die absoluten Überlebenszeiten werden neben dem Therapieeffekt erheblich durch die Zusammensetzung der jeweiligen Studienpopulation beeinflusst. Zur Erleichterung des Vergleichs der Effektstärken in separaten Studien erprobter Behandlungsverfahren werden in Ergänzung zu medianen Überlebenszeiten die relative Risikoreduktion (kleine Zahl entspricht starkem Effekt) für den Überlebensendpunkt dargestellt.
Lernziele
Die Leserin und der Leser sollen nach der Lektüre dieses Beitrags:
- Kenntnisse der leitliniengerechten Diagnostik zur histologischen Einordnung von Lungenkarzinomen, Festlegung des klinischen Tumorstadiums sowie Bestimmung therapierelevanter Biomarker erlangt haben
- die stadiengerechte Indikationsstellung für chirurgische, strahlentherapeutische und medikamentöse Therapieverfahren mit kurativem oder palliativem Therapieziel kennen
- immunologische Behandlungsverfahren und die durch genomische Biomarker gesteuerten, zielgerichteten medikamentösen Therapieansätze für Patientinnen und Patienten mit Lungenkarzinomen verstehen.
Diagnostik und Therapiesteuerung
Die Verdachtsdiagnose eines Lungenkarzinoms ergibt sich in der Regel durch anlassbezogene bildgebende Diagnostik. Hinzu treten Befunde, die bei der Abklärung oder Behandlung anderer Morbiditäten erhoben werden. Die anatomische Beurteilung thorakaler Herdbefunde, des Lungenparenchyms, des Mediastinums sowie der übrigen Thoraxorgane erfolgt in erster Linie mittels kontrastmittelverstärkter Computertomografie. Die 2-Fluoro-2-Deoxy-D-Glukose-Positronen-Emissions-Tomografie/Computertomografie (FDG-PET/CT) präzisiert das N- sowie M-Stadium und ist daher in den Leitlinien als obligate Staging-Untersuchung verankert. Die bildgebende Diagnostik wird mit der kontrastmittelverstärkten Magnetresonanztomografie (bei Gegenanzeigen: Computertomografie) des Hirnschädels komplettiert (7).
Die histologische Sicherung thorakaler Tumore kann in frühen Stadien durch navigationsgestützte Bronchoskopie erfolgen. In lokal fortgeschrittenen Stadien wird meist ein endosonografisches Verfahren genutzt (e1), das in 94 % der Fälle zur Diagnose führt. Verfügbar sind verschiedene Biopsietechniken wie Zangen-, Nadel- sowie insbesondere Kryobiopsie, die aufgrund der Erfordernis weitergehender histopathologischer und molekularpathologischer Diagnostik gegenüber der Zytologie klare Vorteile aufweisen (e2). Letztere ist für den Nachweis maligner Ergüsse, zum Beispiel in Pleura oder Perikard, oder eines Liquorbefalls weiterhin sinnvoll. Die Bronchoskopie umfasst neben der Inspektion der zentralen Atemwege, der interventionellen Beherrschung von Blutungen oder zentraler Atemwegsstenosen sowie der Gewinnung von Sekret für mikrobiologische Diagnostik die systematische Beurteilung der mediastinalen und hilären, paratracheobronchialen und paraösophagealen Lymphknotenstationen. Hierzu findet der endobronchiale Ultraschall (EBUS) Anwendung, der durch die EBUS-gesteuerte transbronchiale Nadel-Biopsie (EBUS-TBNA) sonografisch auffälliger oder mehr als 8 mm großer Lymphknoten ergänzt wird (8). Demgegenüber tritt die diagnostische Mediastinoskopie beim Staging von Lungenkarzinomen in den Hintergrund. Sind tumorverdächtige pulmonale Herdbefunde für die bronchoskopische Biopsiegewinnung nicht zugänglich, kann die Sicherung im Rahmen einer Resektion – in der Regel mit Schnellschnittuntersuchung und bei Nachweis eines NSCLC erweitert um eine onkologische Resektion – sowie bei metastasierter Erkrankung mittels CT-gesteuerter Punktion erfolgen. Stehen diesem Vorgehen schwere Komorbiditäten entgegen, kann eine stereotaktisch ablative Strahlentherapie von Lungentumoren, die eindeutige klinische und bildgebende Malignitätskriterien erfüllen, bei multidisziplinärer Indikationsstellung auch ohne histologische Sicherung durchgeführt werden (e3).
Die gewebebasierte Diagnostik (Grafik 1) umfasst die Einordnung nach histomorphologischen Kriterien, die durch immunhistochemische Marker unterstützt wird (Tabelle 1). Entsprechend der an Biomarkeruntersuchungen gekoppelten Zulassung immunologischer und zielgerichteter adjuvanter Therapien ist bei primär operierten NSCLC sowie bei mit kurativer Radiochemotherapie behandelten NSCLC eine Biomarkerdiagnostik im Rahmen der primären Diagnostik obligat (Tabelle 2). Bei Patientinnen und Patienten mit NSCLC im Stadium IV A oder B, bei palliativer Systemtherapie in früheren Stadien aufgrund Kontraindikationen gegen kurative Behandlungsansätze sowie bei einem Rezidiv nach primär kurativer Therapie erfolgt obligat vor der Therapieeinleitung eine umfassende Biomarkerdiagnostik (Tabelle 2). Ausnahme ist ein akuter Remissionsdruck, zum Beispiel bei oberer Einflussstauung; hier erfolgt die Diagnostik parallel zum ersten Zyklus einer Chemo- und/oder Strahlentherapie mit durch Biomarker unterstützter Therapieanpassung bei den Folgezyklen. Der Nachweis ausgewählter, somatischer genomischer Biomarker kann anhand von Primärtumor, Metastase sowie im Blut zirkulierenden Nukleinsäuren (ctDNA), die Tumorzellen absondern, erfolgen. Diese sogenannte „liquid biopsy“ ist zur Diagnostik bei erworbener Resistenz gegen Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI), die gegen den epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor (EGFR) gerichtet sind, implementiert (9). Mögliche falsch negative Befunde der genomischen Biomarkerdiagnostik sind in erster Linie durch prädiagnostische Faktoren bedingt, wie eine insuffiziente Biopsie, ein zu geringer Tumorzellgehalt in der Biopsie oder einer geringen ctDNA-Konzentration im Blut. In Deutschland kann die umfassende Biomarkerdiagnostik für Patientinnen und Patienten mit NSCLC verbunden mit einem Beratungsangebot innerhalb des „Nationalen Netzwerks Genomische Medizin Lungenkrebs“, das durch Unterstützung der Deutschen Krebshilfe aufgebaut wurde (www.nngm.de), sowie durch weitere – die Qualitätsanforderungen erfüllende – molekularpathologische Institute erstattungsfähig erbracht werden.
Operative Therapie
Die kurative Resektion ist Behandlung der Wahl bei NSCLC der Stadien I, II (25 % der Neudiagnosen) sowie bei interdisziplinärem Konsens im Stadium III A. Aufgrund der niedrigeren Morbidität und perioperativen Mortalität ist eine organerhaltende Resektion (in erster Linie Lobektomie) anzustreben. Diese kann bei anatomischer und/oder funktioneller Erfordernis mithilfe bronchoplastischer und angioplastischer Resektionsverfahren erreicht werden. Dadurch wird die Indikation zur Pneumonektomie nur mehr in ausgewählten Fällen gestellt.
Bei sehr kleinen Tumoren mit einem radiologischen Tumordurchmesser ≤ 2 cm weisen erste Studien auf eine Äquivalenz der anatomischen Segmentresektion, bei der selektiv Segmentarterie, -vene und -bronchus abgesetzt werden müssen, und der Lobektomie in Bezug auf das Gesamtüberleben hin (10).
Die videothorakoskopisch assistierte Chirurgie (VATC) ist Zugang der Wahl in der kurativen Chirurgie. Die multizentrische, randomisierte Studie VIOLET (11) vergleicht die VATC mit der offenen Chirurgie hinsichtlich der postoperativen Rekonvaleszenz, Morbidität, Sicherheit und onkologischen Effektivität. Eine Kongresspräsentation der Studie (e4) zeigt einen Vorteil der VATC in Bezug auf perioperative Morbidität und postoperative Rekonvaleszenz; die finale Publikation steht noch aus.
Obligat wird die kurative Resektion des Primärtumors durch die systematische Lymphknotendissektion ergänzt. Aufgrund von Hinweisen auf überlegene Ergebnisse bei der Lymphknotendissektion halten roboterassistierte Operationsverfahren Einzug in die Lungenkrebschirurgie (e5).
Bei NSCLC im Stadium III kann die kurative Resektion im Kontext multimodaler Therapiekonzepte erfolgen. Diese erreichen bei definierten Patientenkollektiven nach präoperativer simultaner Chemoradiotherapie (12) oder im Stadium III A nach Chemotherapie (e6) eine Überlebensrate von 40–44 % nach fünf Jahren. Ein vielversprechender Ansatz ist die kurative Operation nach kombinierter Vorbehandlung mit Chemotherapie und Nivolumab (13), wobei die Zulassung durch die europäische Arzneimittelbehörde (EMA) noch aussteht.
Adjuvante medikamentöse Therapie
Nach Resektion eines NSCLC verbessert die adjuvante Chemotherapie in mehreren randomisierten kontrollierten Studien (RCT) sowie Metaanalysen das Gesamtüberleben nach fünf Jahren um 5–10 % (e7, e8). Unter Würdigung patientenbezogener Faktoren wird die Indikation ab dem Stadium pT2b oder bei Nachweis einer Lymphknotenmetastasierung gestellt. Standard sind vier Zyklen einer cisplatinbasierten Kombinationstherapie (14); die Wertigkeit von Carboplatin ist wenig gesichert (Tabelle 3).
Bei Patientinnen und Patienten, bei denen der Biomarker PD-L1 im Tumorgewebe exprimiert wird, (> 50 % der Fälle) und die für eine Therapie geeignet sind, reduziert eine einjährige Behandlung mit Atezolizumab das Risiko für den Endpunkt des krankheitsfreien Überlebens um 34 % (15). Ausgeschlossen ist diese Behandlung bei Personen, deren NSCLC eine EGFR-Mutation oder eine anaplastische Lymphomkinase(ALK)-Fusion aufweist (Tabelle 2). Die europäische Zulassung ist auf NSCLC mit hoher PD-L1-Expression („tumor proportial score“, TPS ≥ 50 %) beschränkt. Wird im Tumorgewebe eine EGFR-Mutation der Exone 19 („in frame deletion“) oder 21 (p.L858R) nachgewiesen, senkt eine dreijährige orale Behandlung mit dem Tyrosinkinase-Inhibitor des epidermalen Wachstumsfaktorrezeptors (EGFR-TKI) Osimertinib im Nachgang oder anstelle der adjuvanten Chemotherapie das Risiko für den Endpunkt des krankheitsfreien Überlebens um 83 % (16). Diese Zulassungen erfordern die Untersuchung ausgewählter prädiktiver Biomarker nach kurativer Resektion von NSCLC (Grafik 1, Tabelle 2).
Kurative und palliative Strahlentherapie
Die moderne Strahlentherapie ist in der Behandlung von Lungenkarzinomen eine zentrale Modalität. Bei lokal fortgeschrittenen SCLC im klinischen Stadium „limitierte Erkrankung“ (Klassifikation der Veterans Administration Lung Study Group [VALG]) und gegebener Therapiefähigkeit ist die simultane Chemoradiotherapie das Therapiekonzept der Wahl. Das intrathorakale Tumorausbreitungsgebiet wird hierbei hyperfraktioniert akzeleriert bis zu einer Gesamtdosis von mindestens 45 Gy bestrahlt. Alternativ kann konventionell fraktioniert bis 60–66 Gy bestrahlt werden. Aufgrund des in Metaanalysen nachgewiesenen Überlebensvorteils soll Patientinnen und Patienten im klinischen Stadium I bis III ergänzend (nach Abschluss der Chemotherapie) eine prophylaktische Hirnschädelbestrahlung angeboten werden (7). Dafür können Hippocampus-schonende Techniken genutzt werden, um neurotoxische Spätfolgen zu reduzieren (e9).
Bei NSCLC der Stadien I und II bietet die stereotaktische, ablative Strahlentherapie insbesondere bei funktioneller Inoperabilität oder bei individueller Risikoabwägung eine kurative Therapieoption mit hoher lokaler Tumorkontrollrate.
Bei NSCLC im Stadium III stellt die simultane Chemoradiotherapie mit einer Gesamtdosis, die 60–70 Gy in konventioneller Fraktionierung entspricht, kombiniert mit einer systemisch suffizienten cisplatinbasierten Kombinationstherapie, einen kurativen Behandlungsansatz dar, auch wenn eine Resektion technisch oder funktionell nicht möglich ist (12, 17, 18). Die Festlegung der Zielvolumina durch die exakte prätherapeutische Diagnostik mittels FDG-PET/CT und EBUS bestimmtem T- und N-Stadium (18) sowie die intensitätsmodulierte Technik (IMRT) (e10) haben die moderne Strahlentherapie von NSCLC präziser, individueller und schonender gemacht. Beispielsweise halbierte die IMRT das Risiko schwerer Pneumonitiden und senkte das mit einer Dosis > 40 Gy belastete Herzvolumen um 40 % (e10).
Eine onkologische Äquivalenz der kurativen Chemoradiotherapie und der trimodalen Therapie im Stadium III A liegt nahe. Bei technisch notwendiger Pneumonektomie oder anderen Risiken sollte daher in individueller Abwägung die Operation kritisch betrachtet werden. Eine einjährige konsolidierende Behandlung mit dem ICH Durvalumab verbessert das Gesamtüberleben nach definitiver Chemoradiotherapie bei NSCLC in Stadium III um 32 % (Tabelle 3) (19, e11). Die EMA hat diese Behandlung auf Patientinnen und Patienten, deren Tumor den Biomarker PD-L1 exprimiert (TPS ≥ 1 %, mehr als 50 % der Fälle), beschränkt (Tabelle 2).
Auch bei metastasierten Lungenkarzinomen kommt der Strahlentherapie eine herausragende Bedeutung zu. Häufig sind Metastasen im Gehirn und Skelettsystem lokalisiert. Die Bestrahlung einer begrenzten Zahl zerebraler Metastasen (hohe Evidenz: 1–4 Metastasen; niedrige Evidenz: 5–10 Metastasen) erfolgt heute bevorzugt als stereotaktische Radiochirurgie, die eine geringere neurokognitive Toxizität als eine Gesamthirnbestrahlung aufweist (e12). Bei einem Metastasendurchmesser > 2 cm und multiplen Metastasen sind Fraktionierungsschemata mit 3–5 Fraktionen eine Alternative zur Einzeitbestrahlung. Eine weitere Indikation ist die additive Strahlentherapie nach neurochirurgischer Resektion von Hirnmetastasen, die bei limitierter zerebraler Metastasierung auf das Tumorbett und eventuell nicht-resezierte Metastasen gerichtet werden soll.
Indikationen zur Strahlentherapie ossärer Metastasen können in enger kodisziplinärer Abstimmung insbesondere mit der Wirbelsäulenchirurgie eine drohende Myelonkompression, Instabilität/Frakturgefahr und die Kontrolle von Schmerzen umfassen. Die Strahlentherapie von Wirbelsäulenmetastasen kann hypofraktioniert (1–10 Fraktionen) durchgeführt werden (e13). Durch moderne Techniken (Stereotaxie, „image guided radiotherapy“ [IGRT]/intensitätsmodulierte Strahlentherapie [IMRT]) kann die Strahlentherapie darüber hinaus in Ergänzung zur Systemtherapie für die lokale Ablation bei limitierter Metastasierung eingesetzt werden. Erste Studien weisen auf einen möglichen Zusatznutzen hin (20).
Medikamentöse Therapie metastasierter Lungenkarzinome
Trotz der erheblichen therapeutischen Fortschritte verlaufen metastasierte Lungenkarzinome weiterhin regelhaft tödlich. Die Diskussion der therapeutischen Optionen mit den Betroffenen soll daher auch die Option eines rein symptomorientierten Vorgehens einschließen. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass für die Zulassung der heute angebotenen Systemtherapien regelhaft patientenberichtete Endpunkte, wie zum Beispiel der globale Gesundheitszustand, Symptomlast und Symptomschwere, systematisch berücksichtigt wurden. Die allermeisten neuen Therapien konnten Vorteile in Bezug auf Symptomkontrolle oder Verlängerung der Zeit bis zur Verschlechterung dieser Parameter nachweisen.
Therapie metastasierter kleinzelliger Lungenkarzinome
Weit mehr als 70 % der SCLC werden im metastasierten Stadium IV A oder IV B beziehungsweise dem klinischen Stadium „extensive Erkrankung“ (nach VALG) diagnostiziert. Auf Basis des – durch zwei randomisierte Phase-III-Studien nachgewiesenen – Vorteils im Gesamtüberleben (Risikoreduktion 30 % beziehungsweise 27 %) ist hier die Kombination der Chemotherapie mit Carbo-/Cisplatin und Etoposid mit Atezolizumab oder Durvalumab die Therapie der Wahl (21, 22). Leider erreicht diese Behandlung nur bei etwa 10 % der Patientinnen und Patienten, die bislang nicht durch prädiktive Biomarker identifiziert werden können, ein progressionsfreies Überleben von > 2 Jahren. In der Behandlung nach Progress sind Topotecan oder Anthrazyklin-Kombinationen etabliert (23). Patienten mit einer Remissionsdauer von mehr als drei Monaten nach Erstlinienchemotherapie können von einer Reexposition gegenüber Platin und Etoposid profitieren (e14).
Die personalisierte Auswahl der optimalen medikamentösen Therapie bei metastasierten NSCLC erfolgt heutzutage anhand Algorithmen, die auf Biomarker gestützt sind (Grafik 1). Parameter umfassen die Histomorphologie (Plattenepithelkarzinome versus „nichtplattenepitheliale“ Histologien), die Expression des Biomarkers PD-L1 sowie den Nachweis oder den Ausschluss des Vorliegens genomischer Biomarker (Tabelle 2, Grafik 1, Grafik 2).
Personalisierte Erstlinientherapie nicht-kleinzelliger Lungenkarzinome
Wichtigster Biomarker zur Therapiesteuerung bei Patientinnen und Patienten mit Plattenepithelkarzinomen der Lunge (etwa 30 % der NSCLC in Deutschland) ist PD-L1. Therapierelevante genomische Biomarker (Tabelle 2) werden bei Plattenepithelkarzinomen der Lunge sehr selten nachgewiesen. Im Sinne eines patientenorientierten Vorgehens sollte die Untersuchung häufigerer Biomarker, zum Beispiel EGFR und „Kirsten rat sarcoma viral oncogene“ (KRAS), auch bei Plattenepithelkarzinomen erfolgen, da insbesondere bei geringer Raucheranamnese oder bei gemischten Histologien deren Vorliegen nicht ausgeschlossen werden kann (Grafik 1).
Liegt im Tumorgewebe eine hohe PD-L1-Expression (TPS ≥ 50 %) vor, kann eine alleinige Immuntherapie mit Atezolizumab, Cemiplimab oder Pembrolizumab durchgeführt werden. Die Therapie reduziert das Risiko für den Endpunkt Gesamtüberleben gegenüber einer platinbasierten Chemotherapie um 38–41 % (e15, e16, 24). Bei Plattenepithelkarzinomen ohne oder mit geringer Expression von PD-L1 (TPS 0–49 %) wird die Immuntherapie um eine platinbasierte Chemotherapie ergänzt. Die EMA hat drei alternative Protokolle (Tabelle 4) zugelassen: Die Kombination von Pembrolizumab mit mindestens vier Zyklen Chemotherapie mit Carboplatin/(nab-)Paclitaxel (25) gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Pembrolizumab (Risikoreduktion Gesamtüberleben 29 %), die Kombination von Nivolumab sowie Ipilimumab mit zwei Zyklen Carboplatin/Paclitaxel gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Nivolumab und Ipilimumab (Risikoreduktion Gesamtüberleben 38 %) (26) und die Kombination von Durvalumab sowie Tremelimumab mit vier Zyklen Platin-basierter Chemotherapie (keine statistisch signifikante Risikoreduktion in der Subgruppe der Plattenepithelkarzinome) (e37). Ob Patientinnen und Patienten mit Plattenepithelkarzinomen mit hoher PD-L1-Expression (TPS ≥ 50 %) von einer Ergänzung der ICH um eine Chemotherapie profitieren, ist Gegenstand intensiver Diskussionen. Retrospektive Analysen legen einen Zusatznutzen bei bestimmten klinischen Konstellationen nahe, jedoch fehlt Evidenz aus vergleichenden, prospektiven Studien.
Die Gruppe der „nichtplattenepithelialen“ NSCLC umfasst mit etwa 60 % als größte Entität die pulmonalen Adenokarzinome. Insbesondere bei Adenokarzinomen finden sich wiederkehrende somatische Genaberrationen, die prädiktive Biomarker für zielgerichtete Systemtherapien mit niedermolekularen Hemmstoffen und künftig auch Antikörper-Toxin-Konjugaten sind (Grafik 2). Europäische Zulassungen für zielgerichtete Erstlinienbehandlungen metastasierter NSCLC liegen vor bei Nachweis onkogener Mutationen von EGFR oder B-rat fibrosarcoma (BRAF p.V600X) sowie von Fusionsonkogenen unter Beteiligung von ALK, „neurotrophic tyrosine kinase“ (NTRK) 1–3, „proto-oncogene“ (RET) oder „ROS proto-oncogene 1“ (ROS1) (Tabelle 2).
Schrittmacher für das Gebiet der medikamentösen Präzisionsonkologie bei Lungenkarzinomen waren die EGFR-TKI. Mittlerweile sind drei Generationen von Wirkstoffen zur Erstlinienbehandlung zugelassen. Die Medikamente der ersten (Erlotinib, Gefitinib) und zweiten (Afatinib, Dacomitinib) Generation zeigten in RCTs nahezu eine Verdopplung des medianen progressionsfreien Überlebens sowie Verbesserungen patientenberichteter Endpunkte im Vergleich zu platinbasierten Chemotherapien (27, 28, e17, e18). Der mutationsspezifische EGFR-TKI der dritten Generation Osimertinib konnte in einer Phase-III-Studie gegenüber Hemmstoffen der ersten Generation eine Risikoreduktion von 20 % für den Endpunkt Gesamtüberleben nachweisen (29). Aufgrund dieser Effektivität und des günstigen Nebenwirkungsprofils wird Osimertinib heute breit angewendet.
Die Zulassungen der ALK-Hemmstoffe Alectinib, Brigatinib, Ceritinib, Crizotinib und Lorlatinib basieren auf randomisierten Phase-III-Studien, die eine Überlegenheit gegenüber Standardchemotherapien oder dem Erstgenerationshemmstoff Crizotinib für den Surrogatendpunkt progressionsfreies Überleben zeigten (30, e19, e20, e21). Europäische Zulassungen der Hemmstoffe der NTRK- (Entrectinib, Larotrectinib), RET- (Pralsetinib, Selpercatinib) oder ROS1-Kinasen (Crizotinib, Entrectinib) sowie der dualen Hemmung onkogener BRAFV600-Mutanten durch die Kombination Dabrafenib/Trametinib sind aufgrund der Seltenheit dieser Aberrationen sowie der hohen klinischen Effektivität dieser Therapien auf dem Boden prospektiver, nichtvergleichender Studien erfolgt (31, 32, 33, 34, e22, e23, e24). Die Wirkungswahrscheinlichkeit ist deutlich höher als unter Chemotherapie in historischen Vergleichskollektiven.
Die Mehrzahl der Patientinnen und Patienten mit NSCLC „nichtplattenepithelialer“ Histologien weist im Tumorgewebe jedoch keinen der vorgenannten, genomischen Biomarker auf (Grafik 2). Liegt eine hohe PD-L1-Expression (TPS ≥ 50 %) vor, kann wie bei Plattenepithelkarzinomen eine alleinige Immuntherapie mit Atezolizumab, Cemiplimab oder Pembrolizumab erfolgen (24, e15, e16). Wird PD-L1 nicht oder nur gering exprimiert (TPS 0–49 %), sind verschiedene Kombinationen von ICH mit Chemotherapien (Tabelle 4) für die Erstlinienbehandlung zugelassen. Weder ein direkter Vergleich der verschiedenen Immun-Chemotherapien untereinander, noch mit der alleinigen ICH-Therapie bei hoher PD-L1-Expression liegt vor. Somit erfolgt die Therapieauswahl anhand der Präferenzen der Betroffenen und deren Ärztin beziehungsweise Arzt.
Zweitlinientherapie nicht-kleinzelliger Lungenkarzinome
Für Patientinnen und Patienten mit Progress nach Vorbehandlung mit platinbasierter Chemotherapie und einem ICH sind einige durch Biomarker gesteuerte, zielgerichtete Therapieoptionen im Rahmen der Zulassung auf Basis nichtrandomisierter Studien verfügbar (Grafik 2). Es ist daher sinnvoll, diese Marker bei der primären Diagnostik zu untersuchen (Tabelle 2). Wirkstoffe mit EMA-Zulassung umfassen derzeit Sotorasib bei KRAS p.G12C-Mutation (etwa 14 % der Adenokarzinome) sowie Capmatinib und Tepotinib bei „MET proto-oncogene/receptor tyrosine kinase“ (MET) Exon 14-Mutation (1–2 % der Adenokarzinome) (35, 36, e25). Bei Insertionsmutationen in Exon 20 von EGFR (etwa 1 % der Adenokarzinome) und Progress nach Chemotherapie ist der Antikörper Amivantamab zugelassen (e26). Für NSCLC mit onkogenen Mutationen von HER2 sind das Antikörper-Toxin-Konjugat Trastuzumab-Deruxtecan und der TKI Poziotinib bereits in den USA zugelassen (e27, e28).
Eine Sondersituation liegt vor, wenn sich eine erworbene Resistenz unter einer molekular zielgerichteten Erstlinientherapie entwickelt. Hier ist die erneute Gewinnung einer Tumorbiopsie oder – in bestimmten Konstellationen – einer „liquid biopsy“ sinnvoll, um mittels erweiterter molekularpathologischer Diagnostik Resistenzmechanismen und damit Ansatzpunkte für zielgerichtete Zweitlinientherapien zu identifizieren (37). Klinisch relevante Beispiele sind die Zweitlinienbehandlung mit Osimertinib bei EGFR p.T790M-assoziierter erworbener Resistenz gegenüber EGFR-TKI der ersten Generation (38) oder durch molekulare Resistenzmechanismen gesteuerte, zielgerichtete Therapiesequenzen mit ALK-Hemmstoffen (e29).
Bei den meisten Patientinnen und Patienten mit metastasierten NSCLC werden heute weiterhin keine genomischen Biomarker nachgewiesen (Grafik 2), die in der ersten oder in der zweiten Therapielinie eine zielgerichtete Therapie ermöglichen. Deren Erstlinienbehandlung umfasst in der Regel ICH und Platin-Kombinationschemotherapie (Tabelle 4). Standard der Zweitlinienbehandlung für diese Personen sind Monochemotherapien, zum Beispiel mit Docetaxel oder Pemetrexed (e30). Auf Basis zweier randomisierter Phase-III-Studien, die eine Verbesserung des Gesamtüberlebens (Risikoreduktion 14 % beziehungsweise 25 %) nachwiesen, kann Docetaxel mit dem antiangiogenetischen Antikörper Ramucirumab (e31) oder bei Adenokarzinomen mit dem antiangiogenetischen TKI Nintedanib kombiniert werden (e32).
Zusammengefasst bieten die heutigen, personalisierten Behandlungsansätze für Patientinnen und Patienten mit Lungenkarzinomen aller Stadien sehr gute Optionen. Der Zugang kann qualitätskontrolliert in – durch die Deutsche Krebsgesellschaft – zertifizierten Lungenkrebszentren erfolgen. Es muss jedoch festgestellt werden, dass weiterhin nicht bei allen therapiegeeigneten Personen im Rahmen des Stagings eine FDG-PET/CT-Untersuchung, ein thoraxchirurgischer Eingriff an Lungenkrebszentren mit extern überwachten Behandlungsergebnissen (e33) und prätherapeutisch umfassende Biomarkeranalysen im Fall von metastasierten Stadien durchgeführt werden (39). Somit kann die umfassende Information der Betroffenen und Angehörigen sowie deren Hausärztinnen beziehungsweise Hausärzten wesentlich dazu beitragen, die Gesamtprognose von an Lungenkarzinom Erkrankten in Deutschland zu verbessern.
Häufigkeit
Lungenkarzinome sind mit prognostizierten 60 000 Neudiagnosen und 45 000 Sterbefällen pro Jahr in Deutschland mit weitem Abstand die häufigste Krebstodesursache und führender Grund für den Verlust von Lebensjahren.
Prognose
Fortschritte in Diagnostik und Therapie verbesserten die Prognose von Patientinnen und Patienten mit nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen aller Tumorstadien messbar.
Nicht-kleinzellige Lungenkarzinome
Mehr als die Hälfte der nicht-kleinzelligen Lungenkarzinome wird in Deutschland in einem systemisch metastasierten Stadium diagnostiziert.
Diagnostik
Die Verdachtsdiagnose eines Lungenkarzinoms ergibt sich in der Regel durch anlassbezogene bildgebende Diagnostik. Darüber hinaus werden Befunde, die bei der Abklärung oder Behandlung anderer Morbiditäten erhoben werden, hinzugezogen.
Diagnostik und Stadiierung von Lungenkarzinomen
Die Bronchoskopie-gestützte Gewebegewinnung und funktionelle Bildgebung sind zentrale Bestandteile der Diagnostik und Stadieneinteilung von Lungenkarzinomen.
Histopathologie und Molekularpathologie
Die Ergebnisse der Histopathologie und Molekularpathologie werden herangezogen, um personalisierte medikamentöse Behandlungsansätze in kurativen und palliativen Therapiealgorithmen für Betroffene mit nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen zu steuern.
Organerhaltende Lungenchirurgie
Minimalinvasive Thoraxchirurgie und erweiterte Resektionsverfahren verbessern die postoperative Morbidität und steigern die Möglichkeiten der organerhaltenden Lungenchirurgie.
Nicht-kleinzellige Lungenkarzinome (NSCLC) Stadium III
Bei nicht primär operablen NSCLC im Stadium III kann die kurative Resektion im Kontext multimodaler Therapiekonzepte erfolgen. Diese erreichen bei definierten Patientenkollektiven nach präoperativer simultaner Chemoradiotherapie oder im Stadium III A nach Chemotherapie eine Überlebensrate von 40–44 % nach fünf Jahren.
Kurative und palliative Strahlentherapie
Moderne strahlentherapeutische Verfahren bieten kurative Behandlungsansätze in frühen Stadien sowie – im Rahmen multimodaler Protokolle – bei lokal fortgeschrittenen Lungenkarzinomen.
Strahlentherapie bei NSCLC der Stadien I und II
Bei NSCLC der Stadien I und II bietet die stereotaktische, ablative Strahlentherapie insbesondere bei funktioneller Inoperabilität oder bei individueller Risikoabwägung eine kurative Therapieoption mit hoher lokaler Tumorkontrollrate.
Immun-Checkpoint-Hemmer
Immun-Checkpoint-Hemmer verbessern innerhalb kurativer und palliativer Behandlungsansätze insbesondere die langfristigen Überlebensraten von Patientinnen und Patienten mit Lungenkarzinomen teilweise erheblich.
Medikamentöse Therapie metastasierter Lungenkarzinome
Trotz der erheblichen therapeutischen Fortschritte verlaufen metastasierte Lungenkarzinome weiterhin regelhaft tödlich. Die Diskussion der therapeutischen Optionen mit den Erkrankten soll daher auch die Option eines rein symptomorientierten Vorgehens einschließen.
Personalisierte Erstlinientherapie bei nicht-kleinzelligen Lungenkarzinomen
Wichtigster Biomarker zur Therapiesteuerung bei Plattenepithelkarzinomen der Lunge (etwa 30 % der NSCLC in Deutschland) ist der „programmed cell death 1 ligand-1“ (PD-L1).
Genomische Biomarker
Genomische Biomarker steuern insbesondere bei einem Teil der Patientinnen und Patienten mit pulmonalen Adenokarzinomen molekular zielgerichtete medikamentöse Therapien.
Zweitlinientherapie nicht-kleinzelliger Lungenkarzinome
Für Patientinnen und Patienten mit Progress nach Vorbehandlung mit platinbasierter Chemotherapie und einem Immun-Checkpoint-Hemmer (ICH) sind einige durch Biomarker gesteuerte, zielgerichtete Therapieoptionen im Rahmen der Zulassung auf Basis nichtrandomisierter Studien verfügbar.
Trastuzumab-Deruxtecan und Poziotinib
Für NSCLC mit onkogenen Mutationen von HER2/ERBB2 („human epidermal growth factor receptor 2“/„erb-b2 receptor tyrosine kinase 2“) sind Antikörper-Toxin-Konjugat Trastuzumab-Deruxtecan und Tyrosinkinase-Inhibitoren Poziotinib bereits in den USA zugelassen.
Resümee
Zusammengefasst bieten die heutigen personalisierten Behandlungsansätze für Patientinnen und Patienten mit Lungenkarzinomen aller Stadien sehr gute Optionen. Der Zugang sollte qualitätskontrolliert in durch die Deutsche Krebsgesellschaft zertifizierten Lungenkrebszentren erfolgen.
Interessenkonflikt
MS erhielt finanzielle Förderung durch das Universitätsklinikum Essen von AstraZeneca und Bristol Myers-Squibb. Ihm wurden Beraterhonorare zuteil von Amgen, AstraZeneca, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, GlaxoSmithKline, Janssen, Merck Serono, Novartis, Roche, Sanofi und Takeda. Für Fortbildungsveranstaltungen wurde er honoriert von Amgen, Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Janssen und Novartis. Er erhielt Reisekostenunterstützung von BMS, Boehringer Ingelheim, Janssen und Novartis.
KD erhielt Beratungshonorare von Olympus. Er wurde honoriert für Fortbildungsveranstaltungen von Broncus Medical. Mit Reisekostenunterstützungen und Erstattung von Kongressgebühren wurde er von Storz unterstützt. Er ist Mitglied im Advisory Board von Olympus und Fujifilm.
MSt erhielt finanzielle Förderung durch das Universitätsklinikum Essen von AstraZeneca. Ihm wurden Beraterhonorare zuteil von Sanofi-Aventis, Bristol-Meyers Squibb, Janssen-Cilag und AstraZeneca.
Die übrigen Autoren erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 05.08.2022, revidierte Fassung angenommen: 16.01.2023
Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Martin Schuler
Innere Klinik (Tumorforschung)
Universitätsklinikum Essen
Hufelandstraße 55, 45147 Essen
martin.schuler@uk-essen.de
Zitierweise
Schuler M, Bölükbas S, Darwiche K, Theegarten D, Herrmann K, Stuschke M: Personalized treatment for patients with lung cancer. Dtsch Arztebl Int 2023; 120: 300–10. DOI: 10.3238/arztebl.m2023.0012
►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de
Zusatzmaterial
eLiteratur:
www.aerzteblatt.de/m2023.0012 oder über QR-Code
(Tumorforschung), Westdeutsches
Tumorzentrum
Essen, Universitätsklinikum Essen:
Prof. Dr. med. Martin Schuler
Abteilung Thorakale Onkologie, Westdeutsches Tumorzentrum Essen, Universitätsmedizin Essen – Ruhrlandklinik:
Prof. Dr. med. Martin Schuler
Klinik für Thoraxchirurgie und thorakale Endoskopie, Westdeutsches Tumorzentrum Essen, Universitätsmedizin Essen – Ruhrlandklinik:
Prof. Dr. med. Servet Bölükbas
Sektion Interventionelle Bronchologie, Klinik für Pneumologie, Westdeutsches Tumorzentrum Essen, Universitätsmedizin Essen – Ruhrlandklinik: Prof. Dr. med. Kaid Darwiche
Institut für Pathologie, Westdeutsches Tumorzentrum Essen, Universitätsklinikum Essen: Prof. Dr. med. Dirk Theegarten
Klinik für Nuklearmedizin, Westdeutsches Tumorzentrum Essen, Universitätsklinikum Essen: Prof. Dr. med. Ken Herrmann
Klinik für Strahlentherapie, Westdeutsches Tumorzentrum Essen, Universitätsklinikum Essen: Prof. Dr. med. Martin Stuschke
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