MEDIZIN: Übersichtsarbeit
Antikörper-Wirkstoff-Konjugate als Entitäts-übergreifendes, zielgerichtetes Therapieprinzip in der Onkologie
Antibody-drug conjugates as a targeted therapeutic approach across entities in oncology
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Hintergrund: Krebserkrankungen werden heute nicht mehr alleine nach ihrer anatomischen Abstammung behandelt. Stattdessen werden Medikamente zunehmend auf der Grundlage spezifischer molekularer und immunologischer Merkmale der Erkrankung entwickelt. Zu den selektiv wirksamen Therapeutika zählen monoklonale Antikörper. Als Teil dieser Entwicklung wurden in den letzten Jahren Antikörper-Wirkstoff-Konjugate („antibody-drug conjugates“, ADCs) zur Behandlung hämatologischer und solider Neoplasien zugelassen.
Methode: Es erfolgte eine selektive Literaturrecherche über PubMed. Zudem wurden Berichte von internationalen Kongressen verschiedener Fachgesellschaften wie der European Society for Medical Oncology, American Society of Clinical Oncology und American Association for Cancer Research sowie Veröffentlichungen auf den Internetseiten der European Medicines Agency, der Food and Drug Administration und des Gemeinsamen Bundesauschusses gesichtet.
Ergebnisse: Die Wirksamkeit der aktuell neun in der Europäischen Union zugelassenen ADCs (Stand 12/2022) beruht auf technischen Verbesserungen im Konjugationsprozess, der Einführung neuartiger Linker, die der kovalenten Bindung zytotoxischer Wirkstoffe an den konstanten Teil des Antikörpers dienen, und der Entwicklung neuer potenter zytotoxischer Wirkstoffe. Zugelassene ADCs verbessern Behandlungsergebnisse in Bezug auf Tumorremission, Zeit bis zur Tumorprogression und teilweise auch Gesamtüberleben im Vergleich zu konventionellen Krebstherapien, indem sie die Wirkstoffe gezielt in die malignen Zielzellen einschleusen und gesundes Gewebe zumindest tendenziell weniger unerwünschten Wirkungen aussetzen. Diverse mögliche Nebenwirkungen bleiben dennoch zu beachten wie zum Beispiel veno-okklusive Erkrankung, Pneumonitis, okuläre Keratopathie und Hautausschlag. Voraussetzung für die Entwicklung wirksamer ADCs ist es, tumorselektive Zielstrukturen zu identifizieren, an die ADCs binden können.
Schlussfolgerung: ADCs sind eine neuartige Wirkstoffgruppe für die Krebstherapie. Ihre Zulassung beruht überwiegend, aber nicht ausschließlich, auf positiven randomisierten kontrollierten Phase-III-Studien. ADCs tragen zu verbesserten Behandlungsergebnissen bei Krebserkrankungen bei.
Die Verwendung therapeutischer Antikörper, die mithilfe der Hybridom-Technologie hergestellt werden, ist ein wichtiges Therapieprinzip in der Behandlung von Krebserkrankungen. Die Hybridom-Technologie wurde von Köhler und Milstein (1) zur Herstellung monoklonaler Antikörper sowie deren Humanisierung (2) entwickelt. Monoklonale Antikörper zeichnen sich durch eine hohe Bindungsspezifität und -affinität aus, was eine zielgerichtete Einschleusung zytotoxischer Wirkstoffe zulässt. Hierbei entstehen stabile Konjugate aus einem Antikörper und einem Wirkstoff (ADCs, „antibody-drug conjugates“), die es durch die Bindung des Antikörpers an eine zelluläre Oberflächenstruktur ermöglichen, den Wirkstoff an die Zielzelle heranzuführen (Grafik 1) (3). Für jede Komponente des ADC sind dabei verschiedene Aspekte bedeutsam.
Antikörper
Der Antikörper sollte hochaffin an ein Zielprotein binden, das auf malignen Zielzellen in hoher Expression und auf physiologischen Geweben beziehungsweise gelöst in der Blutzirkulation jedoch in möglichst geringem Ausmaß vorkommt. Unter den bisher definierten > 50 Oberflächenmolekülen, die als Zielantigene infrage kommen, sind einige bereits als Bindungsrezeptoren zugelassener ADCs etabliert (Tabellen 1, 2, eTabellen 1, 2). Nach der Antikörper-Bindung sollte das ADC effizient, beispielsweise via Rezeptor-vermittelter Endozytose, von der Zielzelle internalisiert und intrazellulär unter Freisetzung des zytotoxischen Wirkstoffs prozessiert werden. Der Antikörper sollte sich durch niedrige Kreuzreaktivität, geringe neutralisierende Immunogenität sowie lange Plasmahalbwertszeit auszeichnen. Typischerweise werden Antikörper der IgG-Klasse verwendet, deren Subtypen (IgG1–4) nochmals medizinisch relevante Unterschiede aufweisen. Die Immunogenität der ursprünglich murinen monoklonalen Antikörper wird durch Chimärisierung beziehungsweise Humanisierung reduziert.
Zytotoxischer Wirkstoff
Aufgrund der begrenzten Beladungsmengen des ADC (circa 2–8 Moleküle) sollte dieser hochpotent (IC50 im subnanomolaren Bereich) sein und eine hohe Plasmastabilität, niedrige Immunogenität und möglichst geringe Molmasse besitzen. Auch sollte durch seine kovalente chemische Kopplung an den Antikörper kein Wirkungsverlust eintreten. Zytotoxische Wirkstoffe zugelassener ADCs sind in den Tabellen 1, 2 sowie den eTabellen 1, 2 genannt.
Linker
Linker dienen der kovalenten Verbindung zwischen dem konstanten Teil des Antikörpers und dem zytotoxischen Wirkstoff. Es kann zwischen spaltbaren und nichtspaltbaren Linkern unterschieden werden. Erstere ermöglichen es, aufgrund einer Säure-, Protease- oder Glutathion-Sensitivität die Abspaltung des Wirkstoffs durch einen niedrigen pH-Wert im Lysosom, durch spezifische Proteasen oder durch erhöhte Glutathion-Level in Tumorzellen im Vergleich zu Nicht-Tumorzellen hervorzurufen. Ein kritischer Punkt ist dabei die Notwendigkeit einer hinreichenden Stabilität, da bei vorzeitiger Spaltung im Blutkreislauf oder in nichttumorösem Gewebe Nebenwirkungen durch den unerwünscht freigesetzten Wirkstoff entstehen. Bei nichtspaltbarem Linker beruht die Freisetzung des Wirkstoffs auf intrazellulärer Degradierung des Antikörpers durch Proteasen.
Aufgrund ihrer schlechten oralen Bioverfügbarkeit werden ADCs intravenös appliziert. Häufig wird ein Bystander-Effekt beobachtet, bei dem eine zytotoxische Wirkung auch in den benachbarten Tumorzellen auftritt – unabhängig von deren Antigen-Expression (Grafik 2) (3). Dies trägt zu einer erwünschten Wirkungsverstärkung, aber auch zu Nebenwirkungen bei.
Unter Therapie entstehende Resistenzmechanismen können alle Komponenten des ADC betreffen: Verlust der Antigen-Expression auf den Zielzellen, Mutationen im Zielantigen, verminderte Rezeptor-vermittelte Endozytose, verminderte lysosomale Proteolyse-Aktivität zur intrazellulären Wirkstofffreisetzung, aktive Ausschleusung der zytotoxischen Wirkstoffe durch Efflux-Pumpen (zum Beispiel p-Glykoprotein) oder akquirierte Insensitivität der Zielzelle gegen den aktiven Wirkstoff. Somit ist die Auswahl des Zielantigens, des gebundenen zytotoxischen Wirkstoffs und des Linkers auch unter dem Gesichtspunkt der Umgehung von Resistenzen bedeutsam.
Im Folgenden werden Beispiele zugelassener ADCs näher vorgestellt.
Klinische Anwendung in der Hämatologie
Gemtuzumab-Ozogamicin
Bereits Anfang der 2000er Jahre wurde mit Gemtuzumab-Ozogamicin erstmals ein ADC für die Behandlung hämatologischer Neoplasien durch die Food and Drug Administration (FDA) zugelassen. Nach der initialen Zulassung wurde Gemtuzumab-Ozogamicin im Jahr 2010 vom Markt genommen, da vermehrt fatale Ereignisse (vor allem Blutungen, Infektionen und akutes Lungenversagen) durch die Hinzunahme von Gemtuzumab-Ozogamicin zur Standardchemotherapie bei neu diagnostizierter akuter myeloischer Leukämie auftraten (4). Eine Marktrückkehr erfuhr Gemtuzumab-Ozogamicin durch die Veröffentlichung einer europäischen Phase-III-Studie (5) sowie einer Metaanalyse, die 3 325 Patientinnen und Patienten einschloss (6). Sie zeigte einen signifikanten Vorteil hinsichtlich des Rückfallrisikos und des Gesamtüberlebens durch eine Behandlung mit Gemtuzumab-Ozogamicin bei neu diagnostizierter CD33-positiver akuter myeloischer Leukämie im Vergleich zu konventioneller Chemotherapie (Tabelle 1). Aufgrund dieser Daten wurde Gemtuzumab-Ozogamicin 2018 für die Behandlung von Personen mit neudiagnostizierter, CD33-positiver akuter myeloischer Leukämie in der Europäischen Union (EU) zugelassen. Eine CD33-Expression findet sich bei über 95 % der Patientinnen und Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (7). Das Auftreten einer veno-okklusiven Erkrankung ist eine gefürchtete Komplikation von Gemtuzumab-Ozogamicin und kann bei bis zu 15 % der Fälle auftreten (8). Daher sollte unter Gemtuzumab-Ozogamicin-Exposition ein besonderes Augenmerk auf entsprechende Zeichen, insbesondere einen Anstieg des Serum-Bilirubins, eine Gewichtszunahme durch Aszites und einen rechtsseitigen Oberbauchschmerz durch Hepatomegalie gerichtet werden.
Brentuximab-Vedotin
Brentuximab-Vedotin (Tabelle 1) ist der zweite ADC, der eine Zulassung für die Behandlung maligner hämatologischer Erkrankungen in der EU erhielt. Die initiale Zulassung für Brentuximab-Vedotin erfolgte für die Behandlung des rezidivierten Hodgkin-Lymphoms nach autologer Stammzelltransplantation oder nach zwei Vorbehandlungen, wenn eine autologe Stammzelltransplantation nicht möglich ist, sowie bei refraktärem anaplastischem großzelligem Lymphom (9, 10).
Die Gruppe der Patientinnen und Patienten mit refraktärem Hodgkin-Lymphom ist klein, < 10 % aller Patientinnen und Patienten mit Hodgkin-Lymphom, da die Primärbehandlung in den meisten Fällen kurativ ist. Auf Grundlage einer Phase-III-Studie ist Brentuximab-Vedotin jetzt in Kombination mit AVD (Doxorubicin, Vinblastin, Dacarbazin) für die Primärbehandlung von erwachsenen Personen mit Hodgkin-Lymphom im Stadium IV zugelassen und ist Leitlinien-empfohlener Standard bei Patientinnen und Patienten im Alter ≥ 60 Jahre (dem zweiten Altersgipfel dieser Erkrankung). Die Kombination von Brentuximab-Vedotin + AVD zeigte im Vergleich zum etablierten ABVD (Doxorubicin, Bleomycin, Vinblastin, Dacarbazin) einen Gesamtüberlebensvorteil nach sechs Jahren (Tabelle 1) (11). Basierend auf den Daten einer Phase-III-Studie ist Brentuximab-Vedotin ferner als konsolidierende Therapie für Personen mit hohem Rezidivrisiko nach autologer Stammzelltransplantation zugelassen. Die Studie zeigte eine signifikante Verlängerung des progressionsfreien Überlebens durch die Applikation von bis zu 16 Zyklen Brentuximab-Vedotin nach autologer Stammzelltransplantation bei rezidiviertem Hodgkin-Lymphom (Tabelle 1) (10).
Eine CD30-Expression wird auch beim anaplastischen großzelligen Lymphom und bei kutanen T-Zell-Lymphomen gefunden. Diese Lymphomunterformen machen weltweit < 10 % aller neu diagnostizierten Non-Hodgkin-Lymphome aus und stellen in Europa mit Inzidenzen von < 1 bei 100 000 Menschen pro Jahr sehr seltene Lymphome dar. Basierend auf Ergebnissen einer Phase-III-Studie, die höhere komplette Remissionsraten und ein verlängertes progressionsfreies Überleben für Brentuximab-Vedotin-CHP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Prednisolon) versus CHOP (Cyclophospahmid, Doxorubicin, Vincristin, Prednisolon) erwies (12), ist Brentuximab-Vedotin für die Erstlinientherapie des anaplastischen großzelligen Lymphoms zugelassen (Tabellen 1, 2). Ferner steht die Substanz auch für die Behandlung der rezidivierten Erkrankung zur Verfügung sowie für CD30-positive kutane T-Zell-Lymphome nach mindestens einer Vortherapie.
Inotuzumab-Ozogamicin
Für Jahrzehnte war die Prognose von Erwachsenen mit rezidivierter akuter lymphatischer Leukämie sehr eingeschränkt. Das Gesamtüberleben lag im Median bei nur wenigen Monaten. Die Inzidenz der akuten lymphatischen Leukämie beträgt in Deutschland circa eine Neuerkrankung auf 100 000 Einwohner/Jahr. Die Einführung des bispezifischen Antikörpers Blinatumomab sowie des anti-CD22-ADC Inotuzumab-Ozogamicin hat die Behandlung der akuten lymphatischen Leukämie in den letzten Jahren signifikant verbessert. Im Rahmen einer Phase-III-Studie erreichten 81 % der Patientinnen und Patienten, die im Rezidiv mit Inotuzumab-Ozogamicin behandelt wurden, eine komplette Remission. Durch eine konventionelle Chemotherapie erlangten hingegen nur 29 % eine komplette Remission (13). Dies führte auch zu einem längeren progressionsfreien- und Gesamtüberleben und zur Zulassung als Monotherapie für die rezidivierte akute lymphatische Leukämie (Tabelle 1). Aufgrund der Kopplung an das Calicheamicin-Derivat ist jedoch – wie bei Gemtuzumab-Ozogamicin – auf das Auftreten einer venösen okklusiven Erkrankung der Leber zu achten, die in der Zulassungsstudie bei 11 % der Personen auftrat. Dies gilt besonders im Zusammenhang mit einer allogenen Stammzelltransplantation. Die Zahl schwerer unerwünschter Ereignisse war in der pivotalen Phase-III-Studie in der Inotuzumab-Ozogamicin-Gruppe im Vergleich zur Standardtherapiegruppe nicht signifikant unterschiedlich (48 % gegenüber 46 %); vier beziehungsweise zwei tödliche Ereignisse wurden als studienbehandlungsbedingt eingeschätzt (12).
Polatuzumab-Vedotin
Polatuzumab-Vedotin (Tabelle 1) ist ein gegen CD79b gerichteter ADC. CD79b ist Teil des B-Zell-Rezeptorkomplexes und kann auf über 90 % der B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphome nachgewiesen werden (14). Zunächst erfolgte die Zulassung für das rezidivierte diffus-großzellige B-Zell-Lymphom in Kombination mit Bendamustin und Rituximab (15). Zulassungsrelevant war auch eine Phase-III-Studie beim neudiagnostizierten diffus-großzelligen B-Zell-Lymphom, das mit einer Inzidenz von 7 pro 100 000 Einwohnern das häufigste aggressive Lymphom ist. Nachdem in dieser Indikation Rituximab-CHOP für Jahrzehnte als Goldstandard für fast alle Alters- und Risikogruppen galt, zeigte Rituximab-Polatuzumab-Vedotin-CHP bei vergleichbarer Toxizität ein verbessertes progressionsfreies-Überleben (Tabelle 1) (16). Hinsichtlich des Gesamtüberlebens ergaben sich jedoch keine Unterschiede innerhalb der Studie. Aktuell wird diskutiert, ob alle Patientinnen und Patienten mit diffus-großzelligem B-Zell-Lymphom mit Rituximab-Polatuzumab-Vedotin-CHP in der Erstlinie behandelt werden sollen, oder nur solche, die in der Studie besonders von der experimentellen Therapie profitierten (Alter > 60 und International Prognostic Index [IPI] 3–5).
Belantamab-Mafodotin
Der jüngste in der EU für die Behandlung einer hämatologischen Neoplasie zugelassene ADC ist der an Monomethyl-Auristatin F gekoppelte Antikörper Belantamab-Mafodotin (Tabelle 1). Belantamab-Mafodotin ist ferner der erste zugelassene Wirkstoff, der als Zielstruktur an BCMA („B cell maturation antigen“) auf malignen Plasmazellen bindet. Basierend auf den Daten einer Phase-II-Studie wurde die Substanz zur Behandlung des rezidivierten/refraktären multiplen Myeloms nach vier Vortherapien zugelassen. In der Zulassungsstudie zeigte sich bei circa 30 % der Patientinnen und Patienten eine Reduktion des monoklonalen Paraproteins durch eine Therapie mit Belantamab-Mafodotin (17). Als spezifische Nebenwirkung ist eine okuläre Keratopathie, die bei 73 % der Studienpopulation auftrat und sich als Verschwommensehen und Trockenheit der Augen manifestierte, zu beachten. Als Ursache wird eine Aufnahme von Belantamab-Mafodotin in die Limbuszellen der Kornea via Makropinozytose diskutiert mit anschließender Apoptose der Epithelzellen und Migration in die optische Achse (18). Durch Dosisreduktion und Therapieintervallverlängerungen lässt sich diese Nebenwirkung in der Regel limitieren.
Klinische Anwendung bei soliden Tumoren
Trastuzumab-Emtansin
Trastuzumab-Emtansin (Tabellen 2, 3) wurde in einer Phase-III-Studie bei Patientinnen mit fortgeschrittenem, HER2-positivem Brustkrebs nach vorheriger Behandlung mit Trastuzumab und einem Taxan untersucht. Eine HER2-Überexpression findet sich bei circa 25–30 % der Brustkrebserkrankungen. Trastuzumab-Emtansin erwies sich als wirksamer im Vergleich zu Lapatinib plus Capecitabin (19). Basierend auf Ergebnissen einer weiteren Phase-III-Studie (20) ist Trastuzumab-Emtansin auch indiziert bei Patientinnen mit HER2-positivem operiertem Brustkrebs, bei denen nach einer neoadjuvanten Taxan-basierten und HER2-gerichteten Therapie keine pathologisch komplette Remission im Brust- und/oder Lymphknotenresektat erreicht wurde (Tabellen 2, 3).
Trastuzumab-Deruxtecan
Trastuzumab-Deruxtecan (Tabelle 2) erwies sich hinsichtlich des progressionsfreien Überlebens in einer Phase-III-Studie bei Patientinnen mit HER2-überexprimierendem inoperablem oder metastasiertem Brustkrebs nach Therapie mit Trastuzumab und einem Taxan als wirksamer im Vergleich zu Trastuzumab-Emtansin (21) oder einer Chemotherapie (22). Aufgrund der mittlerweile sehr langen Überlebenszeiten in dieser Population konnten die Gesamtüberlebenszeiten noch nicht abschließend berichtet werden. Eine arzneimittelbedingte interstitielle Lungenerkrankung oder Pneumonitis Grad 1–3 trat bei 10,5 % der Patientinnen in der Trastuzumab-Deruxtecan-Gruppe gegenüber 1,9 % der Patientinnen in der Trastuzumab-Emtansin-Gruppe auf (21).
Trastuzumab-Deruxtecan ist in der EU zugelassen als Monotherapie zur Behandlung von Patientinnen mit inoperablem oder metastasiertem HER2-positivem Brustkrebs, die bereits mindestens eine gegen HER2 gerichtete Vorbehandlung erhalten haben. Die gesteigerte Wirksamkeit von Trastuzumab-Deruxtecan im Vergleich zu Trastuzumab-Emtansin wird auf die höhere Wirkstoff-Antikörper-Ratio zurückgeführt. Hinzu kommen der andere Wirkmechanismus des zytotoxischen Wirkstoffs und ein stärkerer Bystander-Effekt auf HER2-negative Tumorzellen. Diese Eigenschaften sind vermutlich auch Ursache für die in einer weiteren Phase-III-Studie gezeigte Wirksamkeit von Trastuzumab-Deruxtecan bei Brustkrebs mit niedriger HER2-Expression (23). Trastuzumab-Deruxtecan überwindet darüber hinaus die Blut-Hirn-Schranke und kann auch bei Hirnmetastasen ein Ansprechen bewirken (24).
Trastuzumab-Deruxtecan erwies sich auch bei Personen mit vorbehandeltem Magenkrebs mit HER2-Überexpression (circa 15–20 % der Erkrankten) als wirksam im Vergleich zu zytotoxischer Standardchemotherapie (Paclitaxel oder Irinotecan) und wurde jüngst in der EU für diese Indikation zugelassen (25). Überexpression von HER2 beim fortgeschrittenen kolorektalen Karzinom (circa 2–3 % der Personen mit Dickdarmkrebs) und HER2-Mutationen beim nichtkleinzelligen Lungenkarzinom (circa 1–2 % des Gesamtkollektivs) erwiesen sich ebenfalls als Prädiktoren für ein Ansprechen auf Trastuzumab-Deruxtecan (26, 27). Die Substanz wird deshalb bereits in internationalen Leitlinien erwähnt, hat aber für die zuletzt genannten Indikationen in der EU noch keine Zulassung.
Wichtig für eine sichere Anwendung von Trastuzumab-Deruxtecan ist es, aufmerksam zu sein für Zeichen einer Pneumonitis, die Trastuzumab-Deruxtecan-Behandlung bei ersten Anhaltspunkten dafür unverzüglich zu unterbrechen und rasch eine Pneumonitis-Therapie entsprechend aktueller Empfehlungen einzuleiten (28).
Sacituzumab-Govitecan
Sacituzumab-Govitecan besteht aus einem monoklonalen Antikörper gegen Antitrophoblasten-Zelloberflächen-Antigen-2 (Trop-2) und dem Wirkstoff SN-38. SN-38 ist der aktive Metabolit des Topoisomerase-I-Inhibitors Irinotecan (29). Trop-2 wird in mehreren Tumorarten, darunter Brustkrebs, exprimiert. Sacituzumab-Govitecan bindet ein membranpermeables Zytostatikum über einen hydrolysierbaren Linker, sodass ein Bystander-Effekt entsteht. Basierend auf Daten einer Phase-III-Studie bei Patientinnen mit triple-negativem Brustkrebs, die ≥ 2 vorherige systemische Therapien (davon mindestens eine im metastasierten Stadium) erhalten hatten, erhielt Sacituzumab-Govitecan eine Zulassung in der EU. Sacituzumab-Govitecan ist wirksamer als eine Monotherapie mit Eribulin, Vinorelbin, Capecitabin oder Gemcitabin (30, 31) (Tabellen 2, 3). Die Aufnahme der Patientinnen in die Studie erfolgte unabhängig von der Trop-2-Expression im Tumorgewebe. Die häufigsten Nebenwirkungen von Sacituzumab-Govitecan waren Zytopenien und Diarrhö (31). Sacituzumab-Govitecan wurde durch die FDA, nicht jedoch in der EU, auf Basis einer Phase-II-Studie (32) auch bei Patienten mit metastasiertem Urothelkarzinom und Progression nach Behandlung mit einer Platin-Chemotherapie und einem PD-1/PD-L1-Immuncheckpoint-Inhibitor zugelassen.
Enfortumab-Vedotin
Enfortumab-Vedotin ist ein ADC, das gegen Nectin-4 gerichtet ist. Nectin-4 ist ein Zelladhäsionsmolekül, das beim metastasierten Urothelkarzinom in hohem Maße exprimiert wird (Tabellen 2, 3) (33). Analog zu anderen ADCs besteht ein Bystander-Effekt. In einer Phase-III-Studie erwies sich Enfortumab-Vedotin bei Personen mit vorbehandeltem metastasiertem Urothelkarzinom als wirksamer im Vergleich zu einer Mono-Chemotherapie mit Docetaxel, Paclitaxel oder Vinflunin (34). Bei 51 % der Erkrankten, die Enfortumab-Vedotin erhielten, traten Nebenwirkungen des Grades ≥ 3 auf; am häufigsten makulopapulöser Hautausschlag (7 %), Müdigkeit (6 %) und Neutropenie (6 %). Enfortumab-Vedotin wurde in Europa zugelassen zur Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem Urothelkarzinom, die zuvor eine Platin-Chemotherapie und einen PD1- oder PD-L1-Inhibitor erhalten haben.
Weitere Entwicklungen und Ausblick
Die gezielte Verabreichung von zytotoxischen Wirkstoffen durch ADCs zeigt ein hohes Potenzial für eine verbesserte Wirksamkeit der Krebstherapie. Die klinische Nutzenbewertung der in der EU zugelassenen ADCs entsprechend der Magnitude of Clinical Benefit Scale (MCBS) der European Society for Medical Oncology (ESMO) bestätigt in der Mehrzahl der Indikationen einen substanziellen klinischen Nutzen. Die Bewertung der ADCs durch das Institut für Qualitätssicherung im Gesundheitswesen (IQWIG) kommt zu teils abweichenden Schlussfolgerungen (Tabelle 3), was die hohe Komplexität der Entwicklung neuerer Krebstherapeutika spiegelt.
Künftig könnten computerbasierte und In-silico-Analysen möglicher Zielstrukturen die ADC-Entwicklung beschleunigen (35). Neben zytotoxisch wirksamen ADCs werden auch Radioimmunkonjugate entwickelt. Gerade bei Chemotherapie-resistenten Krebserkrankungen wie dem Pankreaskarzinom erscheint diese Entwicklung interessant (36). Auch die Entwicklung sogenannter „dual-drug“ ADCs ist vielversprechend. Dabei wird ein Antikörper mit zwei unterschiedlichen zytotoxischen Wirkstoffen verbunden, um Chemotherapie-Resistenzen zu überwinden (37). Schließlich könnten Kombinationen mit anderen Krebsmedikamenten das Wirkungsspektrum von ADCs verbessern. Potenziell vorteilhaft ist unter anderem die Ausnutzung des ADC-vermittelten immunogenen Zelltods, um die Wirkung von Immuntherapeutika zu optimieren (38). Inwieweit derartige Kombinationsstrategien mit ADCs tatsächlich die Prognose und Lebensqualität bei unterschiedlichen Krebserkrankungen verbessern werden, muss noch in klinischen Studien mit patientenrelevanten Endpunkten und Analyse der potenziellen Nebenwirkungen beziehungsweise der Therapiesicherheit belegt werden.
Interessenkonflikt
FL erhielt Honorare für Vorträge, Gutachten oder Beraterleistungen von Amgen, Astellas, Astra Zeneca, Bayer, Biontech, BMS, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Elsevier, Falk Foundation, Incyte, Merck, MSD, Novartis, Roche, Servier, Springer-Nature, StreamedUp! Forschungsprojekte werden unterstützt durch BMS und Gilead.
MM erhielt Honorare für Beratertätigkeiten (Mitglied in Advisory Boards) und Reisekostenerstattung von Janssen, BMS, Celgene, Amgen, GSK, Sanofi, Pfizer, Roche und Abbvie. Studienunterstützung wurde ihm zuteil von SpringWorks, Janssen und BMS/Celgene.
EB und AA erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.
Manuskriptdaten
eingereicht: 06.11.2022, revidierte Fassung angenommen: 03.04.2023
Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Florian Lordick
Klinik und Poliklinik für Onkologie, Gastroenterologie,
Hepatologie und Pneumologie, Universitätsklinikum Leipzig
Mitteldeutsches Krebszentrum
Liebigstraße 22
04103 Leipzig
florian.lordick@medizin.uni-leipzig.de
Zitierweise
Lordick F, Merz M, Büch E, Aigner A: Antibody-drug conjugates as a targeted therapeutic approach across entities in oncology. Dtsch Arztebl Int 2023; 120: 329–36. DOI: 10.3238/arztebl.m2023.0093
►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de
Zusatzmaterial
eTabellen:
www.aerzteblatt.de/m2023.0093 oder über QR-Code
Klinik und Poliklinik für Hämatologie, Zelltherapie und Hämostaseologie, Universitätsklinikum Leipzig, Mitteldeutsches Krebszentrum: PD Dr. med. Maximilian Merz
Rudolf-Boehm-Institut für Pharmakologie und Toxikologie, Selbständige Abteilung für Klinische Pharmakologie, Medizinische Fakultät, Universität Leipzig, Mitteldeutsches Krebszentrum: Prof. Dr. rer. nat. Achim Aigner
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