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MEDIZIN: Übersichtsarbeit

Amyloidose – Diagnostik und Therapie einer unterdiagnostizierten Erkrankung

Amyloidosis—the diagnosis and treatment of an underdiagnosed disease

Dtsch Arztebl Int 2020; 117: 159-66; DOI: 10.3238/arztebl.2020.0159

Ihne, Sandra; Morbach, Caroline; Sommer, Claudia; Geier, Andreas; Knop, Stefan; Störk, Stefan

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Hintergrund: Die systemische Amyloidose ist eine Multisystemerkrankung infolge fibrillärer Proteinablagerungen mit resultierender Dysfunktion betroffener Organsysteme. Unspezifische und variable Symptome bedingen häufig eine verzögerte Diagnose. Hauptformen sind die Leichtketten (AL)-Amyloidose sowie die Transthyretin-bedingte ATTR-Amyloidose mit ihrer sporadischen Unterform (ATTRwt; „Wildtyp“) und der hereditären Variante (ATTRv; „mutiert“).

Methode: Die Arbeit basiert auf einer selektiven Literaturrecherche in PubMed der Jahre 2005 bis 2019.

Ergebnisse: Für Deutschland existieren keine belastbaren epidemiologischen Kennzahlen. Während die AL-Amyloidose wie auch die hereditäre ATTR-Amyloidose zu den seltenen Erkrankungen zählen, wird die Prävalenz der ATTRwt-Amyloidose stark unterschätzt. Der komplexe diagnostische Algorithmus erfordert üblicherweise eine Sicherung der Diagnose durch Biopsie. Lediglich die kardiale ATTR-Amyloidose lässt sich mithilfe der Skelettszintigrafie bei ausgeschlossener monoklonaler Gammopathie nichtinvasiv diagnostizieren. Die AL-Amyloidose kann als Komplikation einer Plasmazelldyskrasie aufgefasst werden und wird in Anlehnung an das Multiple Myelom behandelt. Trotz kausaler Therapieoptionen konnte die Frühmortalität der fortgeschrittenen kardialen AL-Amyloidose bislang nicht gesenkt werden. Bei der ATTRv-Amyloidose sind Tafamidis, Patisiran und Inotersen zur Behandlung von Polyneuropathien Grad 1 beziehungsweise 2 zugelassen, weitere Wirkstoffe werden aktuell in klinischen Studien geprüft. Für die kardiale ATTR-Amyloidose wird für Tafamidis eine Zulassung in Deutschland erwartet.

Schlussfolgerung: Die facettenreiche klinische Präsentation erschwert die Diagnose einer Amyloidose. Verdachtsfälle erfordern eine rasche, zielgerichtete Diagnostik sowie Therapieeinleitung in spezialisierten Zentren. Die Markteinführung der neuen Wirkstoffe sollte von nationalen Registern begleitet sein.

LNSLNS

Die systemische Amyloidose umfasst heterogene Krankheitsbilder, die durch Proteinablagerungen in Form unlöslicher Fibrillen als sogenanntes Amyloid im Gewebe charakterisiert sind (1). Das klinische Erscheinungsbild variiert in Abhängigkeit vom verursachenden Protein sowie vom Ausmaß und Muster der Organbeteiligung (1, 2). Für Deutschland existieren bislang keine validen epidemiologischen Daten. Als häufigste Form wurde bislang die Leichtketten (AL)-Amyloidose angesehen (1, 3). Ihre Inzidenz wird auf 8,9–12,7/Millionen Personenjahre, die Prävalenz auf 40–58/Millionen Personenjahre geschätzt (4). Die hereditäre ATTR (ATTRv)-Amyloidose betrifft weltweit schätzungsweise 5 000–10 000 Menschen (5). Diese Kennzahlen erfüllen die Definition einer seltenen Erkrankung. Im Gegensatz dazu wird die altersbedingte Wildtyp-Transthyretin (ATTRwt)-Amyloidose zunehmend häufiger diagnostiziert: 25 % der über 80-jährigen und 13 % der über 60-jährigen Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener linksventrikulärer Auswurffraktion (HFpEF) sind vermutlich betroffen (6, 7), entsprechend wurde die Prävalenz bislang unterschätzt.

Der Artikel gibt einen Überblick über die systemische Amyloidose mit Fokus auf prognostisch relevanter kardialer Beteiligung, Diagnostik und Spektrum in Entwicklung befindlicher Therapieoptionen.

Methodik

Es wurde eine selektive Literaturrecherche in PubMed über den Zeitraum 2005–2019 durchgeführt. Suchbegriffe waren „systemic amyloidosis“, „AL amyloidosis“, „ATTR amyloidosis“, „senile systemic amyloidosis“, „cardiac amyloidosis“, „familial amyloid polyneuropathy“, „familial amyloid cardiomyopathy“.

Pathophysiologie

Ursächlich für die Entstehung einer systemischen Amyloidose ist die Bildung unlöslicher Amyloidfibrillen infolge Ablagerung fehlgefalteter Proteine. Es sind > 30 Auslöserproteine bekannt (8), die den jeweiligen Subtyp bestimmen und klinisch nicht differenzierbar sind.

  • Leichtketten (AL)-Amyloidose: Sie beruht auf der Ablagerung monoklonaler freier Leichtketten – systemisch infolge monoklonaler Gammopathie (MG) beziehungsweise Multiplem Myelom oder seltener B-Zell-Lymphome, oder lokalisiert infolge lokaler Leichtkettenproduktion. Zirkulierende Leichtketten bei systemischer Manifestation wirken direkt kardiotoxisch (1). Abgelagerte Leichtketten führen zu mechanischer Beeinträchtigung und haben zytotoxische und proapoptotische Effekte (1).
  • ATTR-Amyloidose: Verursachendes Protein ist Transthyretin (TTR), das Transportprotein von Thyroxin sowie Retinol-bindendem Protein/Vitamin A (9). Der zugrunde liegende Mechanismus ist nicht vollständig geklärt (10): Wesentlich scheint eine mechano-enzymatische Abspaltung von Fragmenten aus dem TTR-Tetramer durch Proteasen zu sein. Dies führt zu einer Destabilisierung und Fehlfaltung der Monomere mit durch C-terminale Fragmente getriggerter Ablagerung im Gewebe (10). Zudem begünstigen amyloidogene TTR-Mutationen bei ATTRv-Amyloidose den Ablagerungsprozess durch Erhöhung der thermodynamischen Instabilität (11). Abgelagertes TTR bei Patienten mit ATTRv-Amyloidose enthält neben mutiertem TTR auch die Wildtyp-Form (12). Insgesamt sind mehr als 120 auslösende Mutationen bekannt, die typischerweise autosomal dominant mit wechselnder Penetranz vererbt werden. Bei ATTRwt-Amyloidose lagert sich analog das natürliche TTR ab (9).

Klinisches Bild

Das klinische Erscheinungsbild einer Amyloidose variiert sehr stark in Abhängigkeit von Subtyp, Muster und Schweregrad der Organbeteiligung (Tabelle). Aufgrund geringer Spezifität werden Prodromi häufig fehlinterpretiert – typischerweise als Symptome von Volkskrankheiten. Die Diagnosestellung erfolgt häufig verzögert – bei 20 % der Patienten mit einer AL-Amyloidose wird nach mehr als zwei Jahren und bei 42 % der Patienten mit einer kardialen ATTRwt-Amyloidose nach mehr als vier Jahren seit Symptombeginn die Erkrankung diagnostiziert (13, 14). Red flags und somit Trigger für weitere Diagnostik sollten sein: nephrotisches Syndrom, Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (HFpEF), rasch progrediente Polyneuropathie, unerklärte Hepatomegalie oder Diarrhö, unklarer Gewichtsverlust sowie eine anderweitig nicht erklärte Erhöhung kardialer Biomarker bei Plasmazelldyskrasie (3).

Klinische Manifestationen der systemischen Amyloidose
Tabelle
Klinische Manifestationen der systemischen Amyloidose

Die AL-Amyloidose manifestiert sich primär kardial (circa 75–80 %) und renal (circa 65 %), seltener im Weichteilgewebe (15 %), hepatisch (15 %), neuronal (10 %) oder gastrointestinal (5 %) (1). Eine kardiale Beteiligung ist prognostisch ungünstig (1). Charakteristischerweise ist der Verlauf der AL-Amyloidose rasch progredient und erfordert deshalb eine unverzügliche Diagnostik und Behandlung. Etwa 30 % der Patienten mit Diagnose einer fortgeschrittenen kardialen Amyloidose versterben innerhalb des ersten Jahres – bislang ist diese Frühmortalität trotz effektiver neuer Therapieoptionen unverändert hoch (1). Insgesamt variiert das 4-Jahres-Überleben zwischen 40 und 60 % (1).

Die ATTRwt-Amyloidose imponiert regelhaft mit einem kardialen Phänotyp im Sinne einer HFpEF mit langsam-progredientem Verlauf (15). Häufig findet sich zusätzlich eine neurologische Mitbeteiligung, zum Beispiel eine symmetrische, sehr variable sensomotorische Polyneuropathie, während rein neurologische Manifestationen selten sind (4 %). Eine Assoziation mit Karpaltunnelsyndrom und lumbalen Spinalkanalstenosen ist bekannt. Mehrheitlich sind Männer betroffen. Die mediane Überlebensdauer nach Diagnosestellung beträgt etwa vier Jahre (15).

In Abhängigkeit von der jeweiligen Mutation dominiert bei ATTRv-Amyloidose ein kardialer, neuropathischer oder gemischter kardial-neuropathischer Phänotyp (16). Weit seltenere Manifestationen finden sich renal, gastrointestinal, okulär, leptomeningeal/meningeal oder vaskulär als Amyloidangiopathie.

Diagnostisches Vorgehen

Die Diagnose einer Amyloidose erfordert ein rasches, mehrstufiges Vorgehen (10).

Bestätigung der Verdachtsdiagnose durch histologischen Amyloidnachweis

Zur Diagnosesicherung ist ein histologischer Amyloidnachweis unerlässlich. Als Verfahren eignet sich die wenig invasive Bauchfettaspiration mit Subtyp-abhängiger diagnostischer Sensitivität (kardiale AL-Amyloidose 84 %, ATTRwt-Amyloidose 15 %, ATTRv-Amyloidose 45 %) (17). Bei negativem Ergebnis sollte eine Speicheldrüsenbiopsie erfolgen (18). Direkte Organbiopsien sollten aufgrund des invasiveren Charakters und des erhöhten Blutungsrisikos nur bei fortbestehender diagnostischer Unsicherheit oder bei besonderen Konstellationen wie isoliertem kardialen Befall mit koexistenter monoklonaler Gammopathie eingesetzt werden.

Einzig die kardiale ATTR-Amyloidose ist bei ausgeschlossener monoklonaler Gammopathie (negative Immunfixation aus Serum und 24-h-Sammelurin sowie normwertige freie Leichtketten) mittels Skelettszintigrafie nichtinvasiv diagnostizierbar (Sensitivität > 99 %, Spezifität 86 %) (19).

Geeignete Tracer sind 99mTc-DPD, 99mTc-PYP, oder 99mTc-HMDP (10). Selten kann eine kardiale ApoAI- und AA-Amyloidose szintigrafisch positiv imponieren (10).

Subtypisierung des Amyloids und Mutationsanalyse

Eine Amyloidsubtypisierung anhand einer Gewebebiopsie ist zwingend erforderlich. Insbesondere ist eine monoklonale Gammopathie nicht beweisend für eine AL-Amyloidose, da die Koinzidenz von kardialer ATTRwt-Amyloidose und monoklonaler Gammopathie bei 20 % liegt (19). Die Subtypisierung kann mittels Massenspektroskopie, Immunhistochemie (Cave: fehleranfälliger) oder Immunelektronenmikroskopie in Speziallaboren mit entsprechender Expertise erfolgen. Bei Nachweis einer potenziell hereditären Form sollte stets eine Mutationsanalyse des entsprechenden Gens erfolgen.

Charakterisierung der Organbeteiligung

Eine exakte Charakterisierung der Organbeteiligung hinsichtlich Ausmaß und Schweregrad der Beteiligung ist essenziell, insbesondere für die Therapieplanung bei AL-Amyloidose (1). Die Diagnose einer kardialen Beteiligung bei extrakardialem Amyloidnachweis stützt sich auf anderweitig nicht erklärbare Erhöhung der kardialen Biomarker NT-proBNP („N-terminal pro brain natriuretic peptide“) und Troponin sowie charakteristische bildmorphologische Befunde. Die Graduierung der kardialen Beteiligung beruht primär auf NT-proBNP und Troponin (1, 2, 10, 15). Bei renaler Manifestation imponiert eine Proteinurie mit führender Albuminurie sowie eine Nierenfunktionseinschränkung. Isolierte AP-Erhöhung und Hepatomegalie sprechen für eine Leberbeteiligung.

Ein detaillierter diagnostischer Algorithmus bei Verdacht auf kardiale Amyloidose ist Grafik 1 zu entnehmen. Die im Einzelfall oft komplexe Abfolge und Gewichtung der Befunde sollte möglichst in einem spezialisierten Zentrum erfolgen – insbesondere bei nicht auszuschließender kardialer AL-Amyloidose sollte aufgrund der prognostischen Relevanz der kardialen Beteiligung bei erstem Verdacht bereits eine Kontaktaufnahme erfolgen.

Diagnostischer Algorithmus
Grafik 1
Diagnostischer Algorithmus

Therapeutische Ansätze

AL-Amyloidose

Grundsätzlich kann die AL-Amyloidose als Komplikation einer Plasmazelldyskrasie verstanden werden. Sie bedarf einer hämatologischen Therapie in Anlehnung an die des Multiplen Myeloms mit dem Ziel, die amyloidogenen, (kardio-)toxischen Leichtketten rasch zu eliminieren.

Anhand klar definierter Parameter zur Erfassung der Hochdosischemotherapiefähigkeit können die Patienten risikostratifiziert werden in „fit“ und „fragil“ (Grafik 2).

Therapiealgorithmus für systemische AL-Amyloidose
Grafik 2
Therapiealgorithmus für systemische AL-Amyloidose

„Fitte“ Patienten (10–25 %) sollten einer Hochdosischemotherapie zugeführt werden. Eine Induktionschemotherapie ist nur bei initialer Plasmazellinfiltration im Knochenmark von > 10 % oder erfüllten CRAB-Kriterien (Akronym für Hyperkalzämie, Niereninsuffizienz, Anämie und Knochenläsionen) erforderlich. Üblicherweise erfolgt ein Single-Hochdosischemotherapie-Konzept nach Stammzellmobilisierung mit Granulozyten-Kolonie stimulierendem Faktor (GCSF) ohne vorherige Chemotherapie. Patienten mit nachgewiesener Translokation t(11; 14) profitieren besonders vom Hochdosiskonzept beziehungsweise hochdosiertem Melphalan, während schlechteres Ansprechen auf Bortezomib-basierte Protokolle gezeigt wurde (20, 21).

Für „fragile“ Patienten hat sich ein Proteasominhibitor-basiertes Regime durchgesetzt. Bei jüngeren Patienten sollte CyBorD (Bortezomib, Cyclophosphamid, Dexamethason) gegenüber BMDex (Bortezomib, Melphalan, Dexamethason) aufgrund der Stammzelltoxizität von Melphalan favorisiert werden, um sich die Möglichkeit einer späteren Stammzellapherese und Hochdosischemotherapie zu erhalten (1). Bei Polyneuropathie oder Zugewinn 1q21 stellt MDex eine wirksame Therapieoption dar (1, 22).

Bei unzureichendem Ansprechen auf die Erstlinientherapie wird eine Umstellung auf Daratumumab, einen monoklonalen anti-CD38-Antikörper, empfohlen.

Im Falle erneuter oder zunehmender Krankheitsaktivität nach abgeschlossener Erstlinientherapie (Rezidiv) ist eine Wiederholung der Erstlinientherapie möglich, alternativ der Einsatz von Immunmodulator (IMiD)-basierten Protokollen (insbesondere Revlimid und Pomalidomid) oder Daratumumab (3). Die neueren Proteasominhibitoren wie Ixazomib stellen eine wirksame Alternative dar (23). Weitere Therapeutika sind in klinischer Erprobung.

Bei sehr fortgeschrittener Erkrankung können dosisreduzierte (Standard-)Protokolle erforderlich werden. Bei jungen Patienten kann eine Organtransplantation vor Chemotherapieeinleitung zur Erlangung der Therapiefähigkeit erwogen werden.

Man unterscheidet bei AL-Amyloidose ein hämatologisches Ansprechen von einem Ansprechen auf Organebene (Grafik 3). Unter hämatologischem Ansprechen versteht man die Abnahme der serologischen Aktivität entsprechend einer Abnahme der Differenz der freien Leichtketten beziehungsweise im Idealfall das Erreichen einer negativen Immunfixation in Blut und (24-h-Sammel-)Urin bei normwertigen freien Leichtketten im Serum. Das Organansprechen entspricht der Funktionsverbesserung der beteiligten Organe, das teilweise um Monate zeitversetzt zum hämatologischen Ansprechen auftreten kann (24). Grundsätzlich sollte eine Beurteilung des Therapieansprechens sowie gegebenenfalls Therapieanpassung alle zwei bis drei Zyklen erfolgen. Zwei Zyklen nach bestem Ansprechen kann die Therapie beendet werden (1).

Beurteilung des Therapieansprechens bei systemischer AL-Amyloidose
Grafik 3
Beurteilung des Therapieansprechens bei systemischer AL-Amyloidose

Bei unzureichendem Ansprechen sollte umgehend eine Therapieumstellung erfolgen.

Hereditäre ATTR-Amyloidose

Bei ATTRv-Amyloidose bestand lange der einzige Therapieansatz in einer Lebertransplantation (25), die nun an Bedeutung verliert. Das 20-Jahres-Überleben nach Lebertransplantation betrug in einer internationalen Auswertung von 1 940 Patienten mit ATTRv-Amyloidose aus 19 Ländern 55 % (25). Prognostisch entscheidend ist die rechtzeitige Indikationsstellung und das Fehlen schwerer Organmanifestationen zum Zeitpunkt der Transplantation (26). Die explantierte, einwandfrei funktionierende Leber eines Patienten mit ATTRv-Amyloidose kann im Rahmen einer sogenannten Dominotransplantation einem Patienten transplantiert werden, der anderweitig kein Organ erhalten würde (10). Es resultiert für den Transplantatempfänger jedoch die Gefahr einer iatrogenen ATTR-Amyloidose (10).

Primäres Ziel neuer Therapieansätze ist die Verlangsamung beziehungsweise Verhinderung der Krankheitsprogression durch „gene silencing“-Strategien, TTR-Stabilisierung sowie Abbau bereits entstandener Amyloidablagerungen (Grafik 4). Eine detaillierte Übersicht über ausgewählte bisherige sowie aktuell rekrutierende Studien ist der eTabelle zu entnehmen.

Therapieansätze bei ATTR-Amyloidose.
Grafik 4
Therapieansätze bei ATTR-Amyloidose.
Behandlungsansätze und ausgewählte Studienergebnisse bei ATTR-Amyloidose
eTabelle
Behandlungsansätze und ausgewählte Studienergebnisse bei ATTR-Amyloidose

„Gene silencer“ inhibieren die hepatische Synthese des auslösenden Transthyretin-Proteins durch mRNA-Interferenz (eKasten). Allein Patisiran und Inotersen sind für Patienten mit ATTRv-Amyloidose mit Polyneuropathie Grad I und II zugelassen, während für die kardiale Beteiligung noch keine Zulassung besteht.

mRNA-Interferenz
eKasten
mRNA-Interferenz

Patisiran, eine siRNA, wurde im Rahmen der randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten APOLLO-Studie (Phase III) bei 225 Patienten mit ATTRv-Amyloidose mit Polyneuropathie untersucht. Nach 18 Monaten zeigte sich in der Verumgruppe eine Verbesserung im modifizierten Neuropathie-Beeinträchtigungs-Score (mNIS + 7) um 6,0 ± 1,7 Punkte, während in der Kontrollgruppe eine Verschlechterung um 28,0 ± 2,6 Punkte eintrat (primärer Endpunkt; p < 0,001) (27). Auch sekundäre Endpunkte waren zugunsten von Patisiran verändert, unter anderem Lebensqualität („Norfolk QoL-DN“; Differenz −21,1 Punkte; p < 0,001), Geschwindigkeit im 10-m-Gehtest (Differenz + 0,31 m/s; p < 0,001) und Ernährungsstatus (modified BMI; Differenz + 116; p < 0,001) (27). In der echokardiografischen Substudie (56 % der Studienpopulation) fand sich unter Patisiran eine dazu konsistente Abnahme der mittleren Wanddicke (Differenz 0,9 mm, p = 0,017) sowie Hinweise auf gesteigertes enddiastolisches Volumen, Schlagvolumen und eine Verminderung des „global longitudinal strain“. Kardial bedingte Hospitalisierungen und Gesamtmortalität waren unter Patisiran geringer als unter Placebo (18,7 versus 10,1 Ereignisse pro 100 Patientenjahre) (28). Patisiran wird alle drei Wochen intravenös appliziert. Die wesentliche Nebenwirkung besteht in Infusionsreaktionen.

Inotersen, ein antisense-Oligonukleotid, wurde in der randomisierten, placebokontrollierten Phase-III-Studie NEURO-TTR an 172 Patienten untersucht. Für die primären Endpunkte zeigte sich unter Inotersen eine langsamere Krankheitsprogression erfasst mittels mNIS + 7 (Differenz −19,7 Punkte; p < 0,001) sowie eine bessere Entwicklung der Lebensqualität (Differenz im „Norfolk QoL-DN“-Score −11,7 Punkte; p < 0,001) (29). Die Inotersen-Applikation erfolgt einmal wöchentlich subkutan. Relevante Nebenwirkungen sind Glomerulonephritis (3 %) und Thrombopenie (3 %), sodass hier regelmäßige Laborkontrollen erforderlich sind.

Die multizentrische, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie zu Revusiran bei Patienten mit kardialer ATTRv-Manifestation zeigte eine erhöhte Gesamt- und kardiovaskulär bedingte Mortalität im Revusiran-Arm.

Weitere Neuentwicklungen beinhalten langwirksame subkutane Applikationsformen: Bei Vutrisiran handelt es sich um ein sogenanntes „Enhanced Stabilization Chemistry“(ESC)-GalNAc-Konjugat, das besser hepatisch aufgenommen wird und im Vergleich zu Patisiran eine erhöhte Wirksamkeit und bessere Stabilität bei geringerem Applikationsvolumen verspricht.

Die randomisierte Phase-III-Studie HELIOS-A untersucht die Wirksamkeit und Sicherheit von Vutrisiran (25 mg subkutan alle drei Monate) vergleichend zu Patisiran bei ATTRv-Patienten mit neurologischer Manifestation (NCT03759379). Die ergänzende Phase-III-Studie HELIOS-B für die kardiale Manifestation rekrutiert seit kurzem (NCT04153149).

AKCEA-TTR-LRx (ION-682884) ist ein GalNAc3-anti-sense-Oligonukleotid-Konjugat mit vermehrter Stabilität verglichen mit Inotersen, verbessertem hepatischen Uptake sowie erhöhter Wirksamkeit, sodass monatliche subkutane Gaben möglich sind. Die Phase-III-Studien zur neurologischen Manifestation (NEURO-TTRansform, NCT04136184) beziehungsweise kardialen Manifestation (CARDIO-TTRansform, NCT04136171) rekrutieren derzeit.

Eine Stabilisierung des Transthyretin-Tetramers kann insbesondere durch Tafamidis (30), Diflunisal (31), AG-10 (32) und Tolcapone (33) erreicht werden. Einzig zugelassener TTR-Stabilisator in Deutschland ist Tafamidis bei ATTRv-Patienten mit Polyneuropathie Grad I, die Zulassung für die kardiale Form wird 2020 erwartet. Tafamidis besetzt die Thyroxin-Bindungsstelle und verhindert so die TTR-Tetramerdissoziation. Es wird oral appliziert und bewirkt in erster Linie eine Verlangsamung der Erkrankungsprogression (34, 35). Ein frühzeitiger Einsatz im Krankheitsverlauf ist entscheidend. Die randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie ATTR-ACT zeigte bei Patienten mit kardialer ATTR-Amyloidose (ATTRwt und ATTRv), dass Tafamidis die Gesamtmortalität (Hazard Ratio 0,70; 95-%-Konfidenzintervall [0,51; 0,96]) und die Anzahl der kardiovaskulär bedingten Hospitalisierungen signifikant senkte (0,48 vs. 0,70/Jahr) (36). Die Nebenwirkungen waren vergleichbar mit denen unter Placebo (36). Bezüglich Diflunisal konnte eine verlangsamte Progression der neurologischen Manifestation im Vergleich zu Placebo nachgewiesen werden (NIS + 7 Score-Zunahme um 25 Punkte; Differenz 16 Punkte, p < 0,001). Daten zur Wirksamkeit von Diflunisal bei kardialer ATTR-Amyloidose-Manifestation stammen aus einer kleinen japanischen Studie (n = 40, ATTRv-Amyloidose, 24 Monate Beobachtungsdauer) und ergaben Hinweise auf eine Stabilisierung der kardialen Wanddicken.

Tolcapone, ein weitere neuer TTR-Stabilizer, wurde zuletzt in einer Pilotstudie evaluiert, bei der eine TTR-Stabilisierung bei allen Studienteilnehmern erreicht werden konnte (NCT02191826). Phase-III-Daten fehlen jedoch. Aufgrund seiner Eigenschaft, die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden, wurden Kurzzeiteffekte auf die TTR-Stabilisierung durch Tolcapone im Rahmen einer frühen Phase-I-Studie in Patienten mit symptomatischem und asymptomatischem leptomeningealen Befall geprüft; allerdings sind die Ergebnisse bislang nicht publiziert (NCT03591757).

Doxycyclin/Tauroursodeoxycholsäure (TUDCA) zielt auf die Beschleunigung des Abbaus der Fibrillen beziehungsweise deren Resorption (37). Die bisherigen Studien umfassen lediglich kleine Fallzahlen und suggerieren einen positiven Effekt auf die kardiale Beteiligung. Eine größere randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie bei Patienten mit ATTRwt- und ATTRv-Amyloidose rekrutiert derzeit (NCT03481972). Weitere Substanzen in Erprobung sind unter anderem der gegen Monomere sowie konformitätsgeändertes TTR-Amyloid gerichtete monoklonale Antikörper PRX004 (38).

Der Stellenwert der neuen Therapien ist noch unklar – direkt vergleichende Studien gibt es nicht. Gemäß Expertenempfehlung ist der primäre Einsatz von „gene silencern“ insbesondere bei aggressiven Verlaufsformen sinnvoll. Wichtig ist die genetische Testung von potenziellen Mutationsträgern (eMethodenteil) sowie die frühzeitige Therapieeinleitung bei Manifestation der Erkrankung. Die mittleren Jahrestherapiekosten belaufen sich für Tafamidis auf circa 160 000 Euro, für Inotersen auf circa 320 000 Euro und für Patisiran auf circa 360 000 Euro und werden in Deutschland bei In-Label-Use von den Krankenkassen übernommen.

Wildtyp-ATTR-Amyloidose

Derzeit besitzt keine Substanz die Zulassung zur Behandlung der ATTRwt-Amyloidose. Die Wirksamkeit von Tafamidis bei kardialer ATTRwt-Amyloidose konnte belegt werden (36). In Deutschland ist bis zur erwarteten Zulassung die Therapie nur im Off-Label-Use möglich.

Interessenkonflikt
Dr. Ihnes Forschung wird unterstützt vom Deutschen Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI) Würzburg sowie vom Interdisziplinären Forschungszentrum (IZKF) Würzburg. Von Akcea erhält sie Gelder für ein von ihr initiiertes Vorhaben. Sie erhielt Berater- und Vortragshonorare von Takeda, Pfizer, Janssen und Akcea. Erstattung von Kongressgebühren sowie Reise- und Übernachtungskosten erhielt sie von Takeda, Pfizer, Akcea und Alnylam. Ein Auslandsaufenthalt wurde durch ONLUS unterstützt.

Dr. Morbach hat eine wissenschaftliche Kooperation mit Tomtec Imaging Systems und der Universität Würzburg, die im Rahmen des Masterplan Bayern Digital II gefördert wird. Zudem ist sie involviert in ein Patienten-Auswahl Board von EBR Systems und war beteiligt an Advisory Boards von Akcea, Alnylam und Pfizer. Sie erhielt Kongress-Reisekostenunterstützung von Orion Pharma und Alnylam sowie ein Referentenhonorar von Alnylam.

Prof. Sommer ist Mitglied des Advisory Boards bei Akcea, Alnylam und Pfizer. Für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Tagungen wurde sie honoriert von Alnylam und Pfizer. Für ein von ihr initiiertes Forschungsvorhaben erhielt sie Gelder von Pfizer.

Prof. Knop ist Mitglied des Advisory Boards bei Celgene, Amgen, Bristol-Myers Squibb und Molecular Partners.

Prof. Störk wird gefördert vom DZHI Würzburg und BMBF. Berater- und Vortragshonorare sowie Reisekostenerstattung erhielt er von AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Novartis, Pfizer und Servier.

Prof. Geier ist Mitglied im Steering Committee von Gilead, Intercept und Novartis. Er erhält Gelder für Beratertätigkeit von AbbVie, Alexion, BMS, Gilead, Intercept, Ipsen, Novartis, Pfizer und Sequana. Für Vortragstätigkeit wurde er honoriert von AbbVie, Alexion, BMS, CSL Behring, Falk, Gilead, Intercept, Merz, Novartis und Sequana.

Manuskriptdaten
eingereicht: 25. 8. 2019, revidierte Fassung angenommen: 12. 12. 2019

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. Stefan Störk, PhD

Interdisziplinäres Amyloidosezentrum Nordbayern,
Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI), Universitätsklinikum Würzburg

Am Schwarzenberg 15, Haus A15

97078 Würzburg

stoerk_s@ukw.de

Zitierweise
Ihne S, Morbach C, Sommer C, Geier A, Knop S, Störk S: Amyloidosis—the diagnosis and treatment of an underdiagnosed disease.
Dtsch Arztebl Int 2020; 117: 159–66. DOI: 10.3238/arztebl.2020.0159

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
Mit „e“ gekennzeichnete Literatur:
www.aerzteblatt.de/lit1020 oder über QR-Code

eMethodenteil, eKasten, eTabelle:
www.aerzteblatt.de/20m0159 oder über QR-Code

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Interdisziplinäres Amyloidosezentrum Nordbayern, Universitätsklinikum Würzburg:
Dr. med. Sandra Ihne, Dr. med. Caroline Morbach, Prof. Dr. med. Claudia Sommer,
Prof. Dr. med. Andreas Geier, Prof. Dr. med. Stefan Knop, Prof. Dr. med. Stefan Störk, PhD
Medizinische Klinik und Poliklinik II, Hämatologie, Universitätsklinikum Würzburg:
Dr. med. Sandra Ihne, Prof. Dr. med. Stefan Knop
Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI), Universität und Universitätsklinikum Würzburg:
Dr. med. Sandra Ihne, Dr. med. Caroline Morbach, Prof. Dr. med. Stefan Störk, PhD
Medizinische Klinik und Poliklinik I, Kardiologie, Universitätsklinikum Würzburg:
Dr. med. Caroline Morbach, Prof. Dr. med. Stefan Störk, PhD
Neurologische Klinik, Universitätsklinikum Würzburg: Prof. Dr. med. Claudia Sommer
Medizinische Klinik und Poliklinik II, Hepatologie, Universitätsklinikum Würzburg:
Prof. Dr. med. Andreas Geier
Diagnostischer Algorithmus
Grafik 1
Diagnostischer Algorithmus
Therapiealgorithmus für systemische AL-Amyloidose
Grafik 2
Therapiealgorithmus für systemische AL-Amyloidose
Beurteilung des Therapieansprechens bei systemischer AL-Amyloidose
Grafik 3
Beurteilung des Therapieansprechens bei systemischer AL-Amyloidose
Therapieansätze bei ATTR-Amyloidose.
Grafik 4
Therapieansätze bei ATTR-Amyloidose.
Klinische Manifestationen der systemischen Amyloidose
Tabelle
Klinische Manifestationen der systemischen Amyloidose
mRNA-Interferenz
eKasten
mRNA-Interferenz
Behandlungsansätze und ausgewählte Studienergebnisse bei ATTR-Amyloidose
eTabelle
Behandlungsansätze und ausgewählte Studienergebnisse bei ATTR-Amyloidose
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