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Hintergrund: Die chronische Herzinsuffizienz ist häufig und unbehandelt mit einer relevanten Einschränkung der Lebensqualität sowie einem hohen Risiko für wiederholte Kranken­haus­auf­enthalte und Mortalität vergesellschaftet.

Methode: Selektive Literaturrecherche in PubMed und Berücksichtigung von Leitlinien

Ergebnisse: Evidenzbasierte therapeutische Optionen existieren nur für die Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion. Die medikamentöse Therapie beruht dabei auf einer neurohumoralen Hemmung – hier sind das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System und das adrenerge System zu nennen. Mit der Einführung der Angiotensinrezeptor-Neprilysininhibitoren ist eine weitere prognostische Verbesserung erreicht worden. Moderne implantierbare Geräte unterstützen die medikamentöse Therapie. Neben den lange etablierten implantierbaren Defibrillatoren sowie speziellen Schrittmachern zur kardialen Resynchronisation muss der Stellenwert alternativer Devices (Baroreflexmodulation oder kardiale Kontraktilitätsmodulation) noch in weiteren Studien untersucht werden. Kürzlich konnte überdies für die katheterbasierte Behandlung der sekundären Mitralklappeninsuffizienz mittels Mitraclip bei ausgewählten Patienten ein positiver Effekt auf die Prognose gezeigt werden.

Schlussfolgerung: Durch eine leitliniengerechte Behandlung der chronischen systolischen Herzinsuffizienz, bestehend aus einer medikamentösen Therapie und einer gegebenenfalls zusätzlichen Devicetherapie, kann die Prognose betroffener Patienten signifikant verbessert werden.

LNSLNS

Die chronische Herzinsuffizienz ist eine der häufigsten Todesursachen und Gründe für Krankenhauseinweisungen in den Industrieländern. Unbehandelt ist die Prognose betroffener Patienten schlecht (1). Die Einführung neuer Medikamente und die konsequente Umsetzung evidenzbasierter Empfehlungen der Leitlinien zur Herzinsuffizienz haben in den letzten Jahren zu einer Verringerung der Mortalität und Häufigkeit von Krankenhauseinweisungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) geführt (2). Daneben haben etablierte Devices wie implantierbare Defibrillatoren oder die Resynchronisationstherapie die Symptomatik und Prognose verbessert. Neuere Devices werden aktuell in Studien untersucht oder haben in kleineren Studien bereits erste Erfolge gezeigt. Der vorliegende Artikel soll einen Überblick über die aktuelle medikamentöse Therapie unter Berücksichtigung neuer therapeutischer Ansätze geben sowie die Möglichkeiten verschiedener Device-Therapien aufzeigen.

Lernziele

Nach dem Studium der vorliegenden Arbeit soll der Leser:

  • die Problematik der steigenden Prävalenz sowie der unbehandelt schlechten Prognose des Syndroms Herzinsuffizienz kennen
  • die aktuellen medikamentösen Therapien bei der Behandlung der Herzinsuffizienz benennen können
  • die wichtigsten Device-Therapien beziehungsweise ihre Indikationen kennen.

Methodik

Es wurde eine selektive Literaturrecherche in einer internationalen Datenbank (PubMed) durchgeführt. Die Autoren berücksichtigten die aktuelle Leitlinien der Europäischen und Deutschen Gesellschaft für Kardiologie (ESC, DGK) sowie die Nationale Versorgungsleitlinie (NVL) Herzinsuffizienz.

Epidemiologie

Die Prävalenz der Herzinsuffizienz liegt in der westlichen Welt bei etwa 1–2 % und steigt mit zunehmendem Alter stetig an – von unter 1 % bei unter 55-Jährigen auf etwa 10 % bei den über 80-Jährigen (3). Aufgrund der Änderungen in der Altersstruktur wird in den kommenden Jahren ein deutlicher Anstieg der Prävalenz der Herzinsuffizienz vorhergesagt – auch mit den zu erwartenden ökonomischen Konsequenzen.

Die Prognose betroffener Patienten ist schlecht: etwa 50 % der Patienten, bei denen eine Herzinsuffizienz diagnostiziert wird, versterben innerhalb von fünf Jahren (e1). Europäische Daten aus der ESC-HF-Pilotstudie zeigen eine 17 %ige Gesamtmortalität und eine 44 %ige Re-Hospitalisierungsrate in den ersten 12 Monaten nach Kranken­haus­auf­enthalt (4).

Medikamentöse Therapieansätze

Je nach linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) werden drei verschiedene Formen der Herzinsuffizienz unterschieden (Tabelle 1) (2). Alle Formen der Herzinsuffizienz gehen mit einer Verschlechterung des Schlagvolumens sowie des Herzzeitvolumens einher. Für die Therapie der verschiedenen Formen besteht eine unterschiedliche Evidenz. In den aktuellen Empfehlungen der ESC gibt es aufgrund fehlender Studien keine klare Empfehlung für die Behandlung von Patienten mit einer Herzinsuffizienz mit mäßiggradig eingeschränkter linksventrikulärer Ejektionsfraktion („heart failure with mid-range ejection fraction“ ([HFmrEF]). Analysen existieren nur basierend auf post-hoc-Analysen aus HFrEF- und/oder HFpEF(„heart failure with preserved ejection fraction, [diastolische Herzinsuffizienz])-Studien aufgrund von Subgruppenanalysen von Patienten, die jetzt als HFmrEF klassifiziert werden (5).

Einteilung und Häufigkeit der unterschiedlichen Formen der Herzinsuffizienz nach dem Ausmaß der Funktionsstörung der linken Herzkammer*1
Tabelle 1
Einteilung und Häufigkeit der unterschiedlichen Formen der Herzinsuffizienz nach dem Ausmaß der Funktionsstörung der linken Herzkammer*1

Darüber hinaus hat bisher keine Behandlungsstrategie bei Patienten mit HFpEF eine deutliche Verbesserung der Prognose gezeigt. Weitere aktuelle Studien vor allem zu letzteren laufen aktuell – die Ergebnisse werden mit Spannung erwartet. Im Alltag werden für Patienten mit HFpEF häufig die gleichen Medikamente wie für Patienten mit HFrEF verschrieben, was jedoch angesichts der neutralen Studien einer wissenschaftlichen Grundlage entbehrt. Patienten mit HFmrEF scheinen jedoch von Betablockern und Renin-Angiotensin-Aldosteron-System(RAAS)-Blockade zu profitieren (5). Für die HFrEF existieren eindeutige, durch zahlreiche randomisierte Studien belegte und somit evidenzbasierte Empfehlungen zur Therapie.

Als Folge der reduzierten Ejektionsfraktion und des reduzierten Schlagvolumens wird ein „Circulus vitiosus“ in Gang gesetzt (Grafik 1). Das Ziel des pharmakologischen Managements der HFrEF aber auch einiger Devices ist es, diese schädlichen maladaptiven Prozesse zu unterbrechen (e2).

Vereinfachte Darstellung des Circulus vitiosus, der im Rahmen der Herzinsuffizienz in Gang gesetzt wird und letztlich die schlechte Prognose der Herzinsuffizienz begründet.
Grafik 1
Vereinfachte Darstellung des Circulus vitiosus, der im Rahmen der Herzinsuffizienz in Gang gesetzt wird und letztlich die schlechte Prognose der Herzinsuffizienz begründet.

Das Grundprinzip hierbei ist neben der Behandlung der zugrunde liegenden Ursachen (zum Beispiel Revaskularisierung, Herzklappenoperation) die neurohumorale Hemmung mittels ACE-Hemmern, Angiotensin-II-Rezeptorblocker (ARB) oder Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitoren (ARNI) sowie Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten (MRA) und Betablockern.

Viele randomisierte Studien haben die Wirksamkeit dieser Therapieansätze gezeigt (2).

Basis der medikamentösen Therapie

Die Therapie mit ACE-Hemmer und Betablockern hat zu einer signifikanten Verbesserung der Prognose von Patienten mit Herzinsuffizienz geführt.

Wichtig ist die adäquate Erhöhung der Dosierung auf die entsprechenden Zieldosierungen. Erst vor kurzem hat eine große europäische Studie (BIOSTAT-CHF) erneut die prognostische Bedeutung einer adäquaten Dosierung von ACE-Hemmer und Betablockern gezeigt (6). ARB sind eine Alternative für Patienten, die ACE-Hemmer aufgrund von Husten oder Angioödem nicht vertragen. Eine Übersicht über die Effekte der Herzinsuffizienztherapie gibt Tabelle 2. Unterstützt wird die Therapie durch eine an die Symptomatik des Patienten angepasste Diuretikatherapie.

Ebenfalls etabliert ist die prognoseverbessernde Wirkung von MRA – sowohl für Patienten mit schwerer Symptomatik mit Spironolacton (NYHA III–IV [7]) als auch mit weniger stark ausgeprägter Symptomatik mit Eplerenon (NYHA II [8]). Nach den aktuellen Leitlinien sollte jeder Patient mit einer LVEF ≤ 35 %, der unter Therapie mit einem ACE-Hemmer sowie einem Betablocker noch symptomatisch ist, einen MRA erhalten (2) (Grafik 2). Spironolacton ist im Vergleich zu Eplerenon ein nichtselektiver MRA, der zusätzlich Progesteron- und Androgenrezeptoren aktiviert und somit zu Gynäkomastie, Impotenz und Menstruationsstörungen führen kann (9). Darüber hinaus ist der blutdrucksenkende Effekt von Spironolacton stärker als von Eplerenon, sodass bei niedrigem Blutdruck Eplerenon bevorzugt eingesetzt werden kann.

Übersicht über die medikamentöse Therapie sowie mögliche Devicetherapien bei Herzinsuffizienz mit reduzierter systolischer linksventrikulärer Funktion (HFrEF) (mod. nach [2, e27]).
Grafik 2
Übersicht über die medikamentöse Therapie sowie mögliche Devicetherapien bei Herzinsuffizienz mit reduzierter systolischer linksventrikulärer Funktion (HFrEF) (mod. nach [2, e27]).

Eine Therapie mit dem direkten Renin-Inhibitor Aliskiren wird in der Therapie der Herzinsuffizienz nicht empfohlen, da keine Überlegenheit zu ACE-Hemmern gezeigt werden konnte (2, e3, e4).

Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitoren

Die Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitoren (ARNI) kombinieren die etablierte Hemmung des Renin-Angiotensin-Aldosteron-Systems (RAAS) mit der Hemmung des Abbaus von endogen freigesetzten natriuretischen Peptiden.

Natriuretische Peptide werden bei Dehnung von Kardiomyozyten freigesetzt und führen zur Erhöhung von intrazellulärem zyklischen Guanosinmonophosphat (cGMP), Natriurese sowie zur Verringerung der Reninsekretion in den Nieren und Abschwächung der Angiotensin-II-induzierten hypertrophen Signalübertragung in Kardiomyozyten (e5).

Die einzige in dieser Medikamentengruppe verfügbare Substanz ist die Kombination aus dem Angiotensin-II-Rezeptorblocker Valsartan und dem Neprilysin-Inhibitor Sacubitril. Neprilysin (synonym Neutrale Endopeptidase [NEP]) baut natriuretische Peptide und verschiedene andere vasoaktive Substanzen ab (zum Beispiel Bradykinin, Endothelin-1, Adrenomedullin).

Die PARADIGM-HF-Studie an Patienten mit symptomatischer HFrEF (NYHA II–IV; LVEF ≤ 40 %, im Laufe der Studie geändert in ≤ 35 %) und erhöhten Spiegeln natriuretischer Peptide, hat die Therapie mit Sacubitril/Valsartan mit der Therapie mit dem ACE-Hemmer Enalapril verglichen (10). Die Behandlung mit Sacubitril/Valsartan führte zu einer signifikanten Reduktion des primären Endpunkts aus kardiovaskulärer Mortalität und Krankenhauseinweisungen aufgrund von Herzinsuffizienz (21,8 % versus 26,5 %). Außerdem waren die kardiovaskuläre Mortalität (13,3 % versus 16,5 %), die Gesamtmortalität (17,0 % vs. 19,8 %) und die Herzinsuffizienz-bedingten Krankenhauseinweisungen (12,8 % versus 15,6 %) signifikant verbessert (10).

Subanalysen der Studie zeigen, dass auch die Häufigkeit wiederholter herzinsuffizienzbedingter Krankenhauseinweisungen durch Sacubitril/Valsartan reduziert sowie die Lebensqualität signifikant verbessert wird (e6). Zudem ist in einer Beobachtungsstudie die Rate ventrikulärer Tachyarrhythmien unter Sacubitril/Valsartan niedriger (e7). Zuletzt konnte darüber hinaus in einer weiteren Beobachtungsstudie, der PROVE-HF-Studie, ein positiver Einfluss auf das kardiale Remodeling nachgewiesen werden (e8). In den aktuellen ESC-Leitlinien wird Sacubitril/Valsartan für alle Patienten empfohlen (Klasse IB-Empfehlung), die die Einschlusskriterien erfüllt hätten und trotz einer Behandlung mit einem ACE-Hemmer oder ARB, einem Betablocker und einem MRA symptomatisch bleiben (2) (Grafik 2 und Kasten).

Therapieempfehlungen für die Praxis
Kasten
Therapieempfehlungen für die Praxis

Typische Nebenwirkungen einer Therapie mit Sacubitril/Valsartan bestehen im Vergleich zur Vergleichsubstanz der PARADIGM-HF-Studie Enalapril in dem Auftreten von (symptomatischen) Hypotonien, wohingegen erhöhte Serumkaliumspiegel sowie eine Erhöhung der Retentionswerte eher unter Enalapril zu finden waren (10).

Die relevante Nebenwirkung einer Hyperkaliämie, die oft unter RAAS-Hemmern auch die Auftitration der Herzinsuffizienzmedikamente im klinischen Alltag verhindert, könnte in Zukunft durch Kaliumbinder wie das Patiromer therapiert werden. Hier sind jedoch weitere Studien erforderlich, um zu belegen, dass Patiromer in der Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz mit einer Prognoseverbesserung verbunden ist.

Weniger ist mehr – Herzfrequenzkontrolle

Als Folge des reduzierten Herzzeitvolumens aufgrund der eingeschränkten Ejektionsfraktion wird die Herzfrequenz reflektorisch gesteigert. Eine erhöhte Herzfrequenz führt bei Patienten mit Herzinsuffizienz zu einer wenig ökonomischen Ventrikelfunktion und konnte wiederholt mit einer schlechteren Prognose assoziiert werden (e9).

Durch eine Therapie mit dem If-Kanal-Blocker Ivabradin kann bei Patienten im Sinusrhythmus eine Frequenzreduktion ohne blutdrucksenkende Wirkung der Betablocker erreicht werden. In der SHIFT-Studie führte die Behandlung mit Ivabradin zusätzlich zu der Leitlinien-basierten Herzinsuffizienztherapie einschließlich Betablocker zu einer

  • signifikanten Verringerung herzinsuffizienzbedingter Hospitalisierungen und kardiovaskulärer Mortalität (Hazard Ratio [HR]: 0,82; 95-%-Konfidenzintervall [0,75; 0,90]) (11)
  • Verbesserung der Lebensqualität (e10) sowie
  • der Verbesserung der linksventrikulären Funktion und Verringerung des linksventrikulären Volumens (12).

Der kombinierte primäre Endpunkt der SHIFT-Studie wurde hierbei im Wesentlichen von der Reduktion der Hospitalisierungen getrieben (Tabelle 2).

Effekte und typische Nebenwirkungen der verschiedenen Herzinsuffizienzmedikamente*1
Tabelle 2
Effekte und typische Nebenwirkungen der verschiedenen Herzinsuffizienzmedikamente*1

In den aktuellen ESC-Leitlinien (der Nationalen VersorgungsLeitlinie) wird die Therapie mit Ivabradin für HFrEF-Patienten (LVEF ≤ 35 %) im Sinusrhythmus mit einer Herzfrequenz von ≥ 70 (≥ 75) Schlägen/min empfohlen, die trotz Therapie mit einem ACE-Hemmer oder Angiotensin-II-Rezeptorblocker, einem Betablocker und einem Mineralokortikoidrezeptor-Antagonisten symptomatisch sind (2, 13) (Grafik 2).

Weiterhin unklar: Stellenwert der Herzglykoside

Obwohl Herzglykoside seit langem bei Herzinsuffizienz eingesetzt werden, ist ihre Rolle unklar und wird in den ESC-Leitlinien sowie in der Nationalen VersorgungsLeitlinie „Herzinsuffizienz“ als „Reservemedikament“ bei fortgeschrittener symptomatischer Herzinsuffizienz unter bestehender optimaler medikamentöser Therapie eingestuft (2, 13). Die einzige große, randomisierte Studie „DIG trial“ (14) mit Digoxin bei Patienten mit Herzinsuffizienz wurde als neutral gewertet, da der primäre Endpunkt Gesamtmortalität durch die Therapie nicht beeinflusst wurde; die durch Herzinsuffizienz bedingte Hospitalisierungen und durch Herzinsuffizienz bedingte Mortalität waren jedoch signifikant reduziert. Subgruppenanalysen zeigten einen Mortalitätsvorteil für Patienten mit niedrigeren Digoxin-Serumspiegeln im Vergleich zu Patienten mit hohen Spiegeln (15). Eine Metaanalyse zu den bislang verfügbaren Studien zu Digitalis bei Herzinsuffizienz konnte zeigen, dass eine Therapie mit Digitalis Hospitalisierungen reduziert und die Symptome einer Herzinsuffizienz lindert (16). Bei älteren, multimorbiden Patienten mit reduzierter Nierenfunktion besteht bei Digoxin die Gefahr einer Akkumulation mit gegebenenfalls Toxizität. Das alternative Herzglykosid Digitoxin ist weniger abhängig von der Nierenfunktion und erscheint vorteilhaft bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kasten).

Eine große randomisierte Studie, die die Rolle von Digitoxin bei Patienten mit Herzinsuffizienz zusätzlich zu einer modernen, zeitgemäßen medikamentösen Therapie untersucht, läuft aktuell: die DIGIT-HF-Studie (DIGitalis zur Verbesserung der OuTcomes bei Patienten mit fortgeschrittener systolischer chronischer Herzinsuffizienz, EudraCT-Nr.: 2013-005326-38) (17).

Komorbiditäten therapieren

Ein besonderes Augenmerk sollte den Komorbiditäten der Herzinsuffizienz gelten. Zum Beispiel verringert Eisenmangel die körperliche Belastbarkeit und geht mit einer schlechteren Prognose einher (18). Bei nachgewiesenem Eisenmangel (Ferritin < 100 mg/L oder Ferritin 100–299 μg/L und Transferrinsättigung < 20 %) führt eine Eisensubstitution auch ohne das Vorliegen einer Anämie zur Verbesserung der Lebensqualität und körperlichen Belastbarkeit (19, 20). In den aktuellen Leitlinien wird die intravenöse Eisentherapie bei symptomatischen Patienten mit Herzinsuffizienz und gesichertem Eisenmangel empfohlen (2). Die FAIR-HF2-DZHK5-Studie untersucht aktuell den prognostischen Einfluss einer Eisentherapie auf Mortalität und Hospitalisierungen.

Die SGLT2-Hemmer („sodium-glucose linked transporter 2“) sind eine vielversprechende Medikamentengruppe bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit und ohne Diabetes mellitus. Die ESC-Leitlinie von 2016 wies darauf hin, dass Empagliflozin bei Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 in Betracht gezogen werden sollte, um das Auftreten einer Herzinsuffizienz zu verhindern oder zu verzögern. Diese Empfehlung wurde kürzlich auf die alternativen SGLT2-Hemmer Canagliflozin und Dapagliflozin ausgeweitet (5). Außerdem wurden die Ergebnisse der DAPA-HF-Studie vorgestellt, die unabhängig vom Vorliegen eines Diabetes mellitus für Patienten mit HFrEF durch Therapie mit Dapagliflozin eine signifikante Reduktion von Mortalität oder Herzinsuffizienz-Hospitalisierungen zeigte ([HR] 0,74; [0,65; 0,85]; p < 0,001) (Tabelle 2) (21).

Neue therapeutische Ansätze

Zwei neue therapeutische Ansätze bei chronischer Herzinsuffizienz sind Vericiguat, ein Stimulator der löslichen Guanylatcyclase (sGC), und Omecamtiv mecarbil, ein Myosinaktivator. In der kürzlich publizierten VICTORIA-Studie konnte bei Patienten mit HFrEF unter einer Therapie mit Vericiguat der primäre Endpunkt zusammengesetzt aus kardiovaskulär bedingtem Tod und Herzinsuffizienz-bedingter Hospitalisierung signifikant gesenkt werden (HR 0,90; [0,82; 0,98]; p = 0,02) (e11). Für Omecamtiv mecarbil müssen weitere Studien noch den Stellenwert in der aktuellen modernen Herzinsuffizienztherapie zeigen. Die Ergebnisse der GALACTIC-HF-Studie zur Bedeutung von Omecamtiv mecarbil bei HFrEF werden nächstes Jahr erwartet.

Devices in der Therapie der Herzinsuffizienz

Implantierbare Kardioverter-Defibrillator

Zur Vermeidung eines plötzlichen Herztodes wird bei Patienten mit einer LVEF ≤ 35 % trotz optimierter medikamentöser Therapie eine primär-prophylaktische Defibrillatortherapie (implantierbarer Kardioverter-Defibrillator [ICD]) empfohlen (2, 22). Für optimal inklusive kardialer Resynchronisationstherapie behandelte Patienten mit nichtischämischer Herzinsuffizienz konnte in der DANISH-Studie in Bezug auf die Gesamtmortalität kein signifikanter Unterschied gezeigt werden (21,6 % versus 23,4 %; HR 0,87; [0,68; 1,12], p = 0,28) (23), wohingegen das Auftreten des plötzlichen Herztodes signifikant gesenkt wurde (4,3 % vs. 8,2 %; HR 0,50; [0,31; 0,82], p = 0,005). In einer Subgruppenanalyse wurde jedoch für Patienten ≤ 70 Jahren allerdings auch in Bezug auf die Gesamtmortalität ein signifikanter Überlebensvorteil (HR 0,70; [0,51; 0,96], p = 0,03) gezeigt (24). Die Autoren der Nationalen VersorgungsLeitlinie Herzinsuffizienz leiten daraus „keine spezifische Empfehlung für den Einsatz von implantierbaren Kardioverter-Defibrillatoren in der primärpräventiven Indikation bei Patienten mit nicht-ischämischer Kardiomyopathie“ ab, sondern empfehlen „eine individuelle Indikationsstellung durch entsprechend spezialisierte Kardiologen“ (13). Bei Patienten mit weit fortgeschrittener Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse IV) ohne therapeutische Optionen wie Resynchronisationstherapie, linksventrikuläres Assist Device (LVAD) oder Transplantation wird aktuell eine Implantation eines Kardioverter-Defibrillators nicht empfohlen (22). Dies muss mit dem Patienten und seinen Angehörigen kritisch diskutiert werden. Als überbrückende Maßnahme, das heißt als Schutz vor malignen Rhythmusstörungen während der Optimierungsphase der medikamentösen Therapie kann in den ersten Monaten die Verordnung einer tragbaren Defibrillatorweste erfolgen (25).

Kardiale Resynchronisationstherapie

Ein Linksschenkelblock (LSB) verursacht bei Patienten mit Herzinsuffizienz eine intraventrikuläre (zwischen interventrikulärem Septum und posterolateraler Wand des linken Ventrikels) sowie eine interventrikuläre (zwischen rechtem und linkem Ventrikel) Dyssynchronie. Dies verschlechtert das ventrikuläre Remodeling, das Herzminutenvolumen und eine bestehende funktionelle Mitralinsuffizienz.

Die kardiale Resynchronisationstherapie (CRT) mithilfe spezialisierten Schrittmachsystemen, die über eine zusätzliche, in den Koronarsinus eingebrachte linksventrikuläre Elektrode verfügen, ermöglicht es, diese Dyssynchronie aufzuheben beziehungsweise zu reduzieren. Hierdurch werden eine Verbesserung der Herzinsuffizienzsymptomatik, der körperlichen Belastbarkeit und eine positive Beeinflussung des kardialen Remodelings erreicht (e12, e13, 26) und positive Effekte auf herzinsuffizienzbedingte Hospitalisierungen und Mortalität erzielt (HR 0,63; [0,51; 0,77]; p < 0,001) in der CARE-HF-Studie (CRT) im Vergleich zu optimaler medikamentöser Therapie; (HR 0,66; [0,52; 0,84]; p < 0,001) in der MADIT-CRT-Studie (CRT+Defibrillator im Vergleich zu ICD) (27, 28, 29, 30). Wichtig für den Therapieerfolg ist ein hoher Prozentsatz (Ziel: 98 %) der LV-Stimulation (2). Mortalität und Morbidität nehmen mit jedem prozentualen Rückgang der linksventrikulären Stimulation zu (31).

Patienten mit einem breiten QRS-Komplex von > 130 ms, aber Nicht-LSB-Morphologie, profierten in den großen Studien nicht in gleichem Maße von einer kardialen Resynchronisationstherapie (28, e14, e15). In einer kürzlich durchgeführten Register-Analyse wurde jedoch festgestellt, dass die kardiale Resynchronisationstherapie bei Patienten mit einer QRS-Dauer von mehr als 180 ms unabhängig von der QRS-Morphologie von Vorteil sein könnte (e16). Bei Vorliegen eines schmalen QRS-Komplexes (< 130 ms) trotz echokardiografisch nachgewiesener mechanischer Dyssynchronie konnte keine Prognoseverbesserung durch eine kardiale Resynchronisationstherapie nachgewiesen werden – im Gegenteil zeigte sich eine Übersterblichkeit im Arm der kardialen Resynchronisationstherapie (e17). Hieraus ergeben sich die im Kasten gezeigten Empfehlungen der aktuellen ESC-Leitlinien.

Devices bei schmalem QRS-Komplex

Nur etwa 20 % der Patienten weisen eine QRS-Breite von > 120 ms auf (e18), sodass für den Großteil der HFrEF-Patienten eine kardiale Resynchronisationstherapie nicht indiziert ist. Nachdem eine Modulation des autonomen Nervensystems mittels Vagus-Stimulation keinen Erfolg gezeigt hat (e19), könnten als mögliche zukünftige alternative Therapien für Patienten mit einem schmalen QRS-Komplex die Baroreflextherapie (BAT) sowie die kardiale Kontraktilitätsmodulation (CCM) infrage kommen. Beide Therapien sind relativ neue Devices für Patienten mit Herzinsuffizienz, die für HFrEF-Patienten mit schmalem QRS in Betracht gezogen werden könnten, die trotz optimaler leiliniengerechter medikamentöser Therapie symptomatisch sind. Die Food and Drug Administration hat in den USA die Baroreflextherapie und die kardiale Kontraktilitätsmodulation bereits zur Verbesserung der Symptomatik bei HFrEF zugelassen. Harte Daten zur Prognoseverbesserung (Mortalität) stehen zum aktuellen Zeitpunkt noch aus. In der NVL Herzinsuffizienz wird die vorliegende Evidenz zu der Baroreflextherapie und der kardialen Kontraktilitätsmodulation als bislang nicht so ausreichend eingeschätzt, dass daraus spezifische Empfehlungen abgeleitet werden können (13). Beide Devices spielen in der klinischen Versorgung herzinsuffizienter Patienten zum aktuellen Zeitpunkt eine untergeordnete Rolle; eine Versorgung von Patienten erfolgt nur nach individueller Einschätzung in spezialisierten Zentren.

Sekundäre Mitralklappeninsuffizienz

Häufig entwickeln Patienten mit HFrEF eine sekundäre Mitralklappeninsuffizienz (MI); bei Patienten mit einer LVEF ≤ 35% konnte bei 49 % eine mindestens mittelschwere Mitralklappeninsuffizienz festgestellt werden (32). Typischerweise ist die Klappe selbst bei der sekundären Mitralklappeninsuffizienz intakt. Die Insuffizienz resultiert aus einem Ungleichgewicht zwischen Schließ- und Haltekräften an der Klappe infolge von Änderungen der linksventrikulären Geometrie (e20). Mit zunehmendem Schweregrad der Mitralklappeninsuffizienz verschlechtert sich bei Patienten mit HFrEF die Prognose (32, e21).

Die Therapie besteht in der optimalen medikamentösen Herzinsuffizienztherapie sowie bei bestehender Indikation auch in der kardialen Resynchronisationstherapie (2). Der Stellenwert einer isolierten chirurgischen Therapie der sekundären Mitralklappeninsuffizienz ist bislang nicht geklärt und wird in den aktuellen Leitlinien zurückhaltend eingeschätzt (2). Alternativ existieren seit einigen Jahren interventionelle Verfahren; vor allem die Mitraclip-Therapie ist eine etablierte therapeutische Option.

Im Jahr 2018 wurden zwei Studien zum Stellenwert der Mitraclip-Therapie der schweren sekundären Mitralklappeninsuffizienz bei HFrEF publiziert: Die französische MITRA-FR-Studie (33) konnte keinen signifikanten Unterschied zwischen einer Therapie mittels Mitraclip und einer optimalen medikamentösen Therapie auf den kombinierten Endpunkt aus Tod jeder Ursache und Herzinsuffizienz-bedingten Hospitalisierungen nach Mitraclip nachweisen. In der COAPT-Studie zeigte sich dagegen bei ausgewählten Patienten mit Herzinsuffizienz (LVEF 20–50 %) und mittelschwerer bis schwerer Mitralklappeninsuffizienz nach vorab optimierter Herzinsuffizienztherapie eine Verbesserung der Prognose mit Reduktion von Hospitalisierung und Tod durch die interventionelle Mitralklappenrekonstruktion (34). Auch die Lebensqualität wurde signifikant verbessert (35).

Mögliche Gründe (e22) für die unterschiedlichen Ergebnisse könnten zum einen im Schweregrad der Mitralklappeninsuffizienz liegen, welcher in der COAPT-Studie höher war. Ein weiterer Unterschied bestand darin, dass das linksventrikuläre enddiastolische Volumen in MITRA-FR höher war, also hier Patienten mit fortgeschrittener Herzinsuffizienz und höhergradiger LV-Dilatation eingeschlossen wurden. Als Folge beider Studien wurde der Begriff der „verhältnismäßigen“ („proportionate“) im Vergleich zur „unverhältnismäßigen“ („disproportionate“) funktionellen Mitralklappeninsuffizienz im Vergleich zur Größe des linken Ventrikels geprägt (36). In der COAPT-Studie wurden vor allem Patienten mit letzterer eingeschlossen, sodass diese Patienten eher von der Intervention mittels Mitraclip zu profitieren scheinen (5).

Die Ergebnisse der COAPT-Studie haben zum ersten Mal eine signifikante Verbesserung der Prognose durch eine interventionelle Therapie bei Patienten mit schwerer sekundärer Mitralklappeninsuffizienz demonstriert. Die „number needed to treat“ für Mortalität in dieser Studie liegt bei 6. Aus diesem Grund sollte bei Patienten mit HFrEF, optimaler Herzinsuffizienztherapie und Vorliegen einer schweren sekundären Mitralklappeninsuffizienz die Möglichkeit einer Mitraclip-Therapie geprüft werden, um die Prognose der Patienten zu verbessern.

Umsetzung der Therapieempfehlungen im ambulanten Sektor

Im Alltag werden die Empfehlungen zur Therapie der HFrEF gerade im ambulanten Bereich nicht ausreichend umgesetzt. Die Auftitration von Herzinsuffizienzmedikamenten erfolgt oft nur unzureichend. Komorbiditäten (zum Beispiel COPD, Depression, Schlafapnoe) erschweren die Diagnostik und Therapie der Herzinsuffizienz, werden häufig nicht beachtet oder ihr prognostischer Einfluss unterschätzt. Eine Optimierung der Therapie soll durch Herzinsuffizienznetzwerke erfolgen, die sich aus spezialisierten Herzinsuffizienz-Schwerpunktpraxen, Schwerpunktkliniken für Herzinsuffizienz und überregionalen Herzinsuffizienzzentren zusammensetzen, um eine bestmögliche Betreuung von Herzinsuffizienzpatienten zu gewährleisten. Die Deutsche Gesellschaft für Kardiologie zertifiziert entsprechende Strukturen (37). Spezialisierte Pflegekräfte oder Medizinische Fachangestellte für Herzinsuffizienz spielen hierbei eine wichtige Rolle, aber auch telemedizinische Ansätze, die frühzeitig eine Überwässerung anzeigen können (zum Beispiel CardioMEMS, ein implantierbarer, in der Pulmonalarterie messender Druckaufnehmer), können in Zukunft helfen, Dekompensationen frühzeitig zu erkennen und Hospitalisierungen zu vermeiden.

Schlussfolgerung

Die Therapie der HFrEF hat in den vergangenen Jahren weitere Fortschritte gemacht und die Prognose betroffener Patienten entscheidend verbessert. Neben der Einführung der Angiotensin-Rezeptor-Neprilysin-Inhibitoren sind neue medikamentöse Ansätze wie SGLT2-Hemmer und sGC-Aktivatoren sowie neue Devices vielversprechend.

Prävalenz
Herzinsuffizienz ist häufig: Die Prävalenz der Herzinsuffizienz liegt in der westlichen Welt bei circa 1–2 %.

Verschiedene Formen der Herzinsuffizienz
Je nach linksventrikulärer Ejektionsfraktion müssen drei verschiedene Formen der Herzinsuffizienz
unterschieden werden.

Prognose
Die Prognose betroffener Patienten ist schlecht: Etwa 50 % der Patienten, bei denen eine Herzinsuffizienz diagnostiziert wird, versterben innerhalb von 5 Jahren.

Evidenzbasierte Therapien
Nur für die Herzinsuffizienz mit reduzierter Ejektionsfraktion (HFrEF) existieren evidenzbasierte Therapien.

Basis der medikamentösen Therapie
Basis der Herzinsuffizienztherapie ist nach wie vor die Therapie mit ACE-Hemmern und Betablockern.

Wirkstoff Aliskiren
Aliskiren wird in der Therapie der Herzinsuffizienz nicht empfohlen.

Erreichen der Zieldosierungen
Das Erreichen der Zieldosierungen von ACE-Hemmer und Betablocker ist prognostisch relevant.

Mineralokortikoidrezeptorantagonisten
Bei weiterbestehender Symptomatik (NYHA ≥ II) und LVEF ≤ 35 % trotz Therapie mit ACE-Hemmer und Betablocker sollte die Therapie um einen Mineralokortikoidrezeptorantagonisten ergänzt werden.

Sacubitril/Valsartan im Vergleich zum ACE-Hemmer Enalapril
In der PARADIGM-HF-Studie hat Sacubitril/Valsartan im Vergleich zum ACE-Hemmer Enalapril zu einer signifikanten Reduktion der Mortalität und Hospitalisierungsrate geführt.

Herzfrequenzkontrolle
Eine erhöhte Herzfrequenz ist mit einer schlechteren Prognose assoziiert.

Stellenwert der kardialen Glykoside
Der Stellenwert der kardialen Glykoside bei der Therapie der Herzinsuffizienz ist weiterhin nicht vollständig geklärt, der Einsatz ist insbesondere bei Patienten mit Tachyarrhythmia absoluta zu empfehlen.

Primärprophylaktische Defibrillator-Implantation
Bei symptomatischen Patienten mit einer LVEF ≤ 35 % wird zur Vermeidung eines plötzlichen Herztodes eine primärprophylaktische Defibrillator-Implantation empfohlen.

Resynchronisationstherapie
Die Resynchronisationstherapie reduziert bei Patienten mit Linksschenkelbock signifikant die Herzinsuffizienz-bedingten Hospitalisierungen und die kardiovaskuläre sowie die Gesamtmortalität.

Erfolg einer Resynchronisationstherapie
Wichtig für den Erfolg einer Resynchronisationstherapie ist ein möglichst hoher Stimulationsanteil.

Alternative Devicetherapien
Alternative Devicetherapien bei Patienten mit schmalem QRS-Komplex bestehen in der Baroreflexstimulation und der kardialen Kontraktilitätsmodulation.

Mitraclip-Therapie
Für die Mitraclip-Therapie konnte bei ausgewählten Patienten mit Herzinsuffizienz ein positiver Effekt auf Mortalität und Hospitalisierungsrate bei sekundärer Mitralklappeninsuffizienz gezeigt werden.

Ergebnisse der COAPT-Studie
Die Ergebnisse der COAPT-Studie haben zum ersten Mal eine signifikante Verbesserung der Prognose durch eine interventionelle Therapie bei Patienten mit schwerer sekundärer Mitralklappeninsuffizienz demonstriert.

Interessenkonflikt
Dr. Berliner erhielt Honorare für eine Beratertätigkeit von Novartis. Für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Tagungen wurden ihm Gelder zuteil von Orion Pharma, Abbott Vascular, und Novartis Pharma GmbH. Für die Durchführung von klinischen Studien erhielt er Gelder von Zoll Medical Corporation, CVRx und Novartis.

Dr. Hänselmann wurden Teilnahmegebühren für Kongresse sowie Reise- und Übernachtungskosten erstattet von Bayer und Böhringer Ingelheim. Für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Tagungen wurden ihr Gelder zuteil von Novartis.

Prof. Bauersachs erhielt Honorare für eine Beratertätigkeit von Astra Zeneca, Bayer, BMS, Böhringer Ingelheim, Novartis und Servier Vifor. Ihm wurden Reise- und Übernachtungskosten erstattet von Bayer, Böhringer Ingelheim und Servier. Für die Vorbereitung von wissenschaftlichen Tagungen wurden ihm Gelder zuteil von Abiomed, Astra Zeneca, Bayer, BMS, Böhringer Ingelheim, CVRX, Medtronic, MSD und Novartis. Für ein von ihm initiiertes Forschungsvorhaben und für die Durchführung von klinischen Studien erhielt er Gelder von Abiomed, Bayer, Böhringer Ingelheim, CVRX, Medtronic, MSD, Vifor und Zoll.

Manuskriptdaten
eingereicht: 2. 6. 2019, revidierte Fassung angenommen: 29. 1. 2020

Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Dominik Berliner

Klinik für Kardiologie und Angiologie

Medizinische Hochschule Hannover

Carl-Neuberg-Straße 1

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Zitierweise
Berliner D, Hänselmann A, Bauersachs J: The treatment of heart failure with reduced ejection fraction. Dtsch Arztebl Int 2020; 117: 376–86.

DOI: 10.3238/arztebl.2020.0376

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Bauersachs
Vereinfachte Darstellung des Circulus vitiosus, der im Rahmen der Herzinsuffizienz in Gang gesetzt wird und letztlich die schlechte Prognose der Herzinsuffizienz begründet.
Grafik 1
Vereinfachte Darstellung des Circulus vitiosus, der im Rahmen der Herzinsuffizienz in Gang gesetzt wird und letztlich die schlechte Prognose der Herzinsuffizienz begründet.
Übersicht über die medikamentöse Therapie sowie mögliche Devicetherapien bei Herzinsuffizienz mit reduzierter systolischer linksventrikulärer Funktion (HFrEF) (mod. nach [2, e27]).
Grafik 2
Übersicht über die medikamentöse Therapie sowie mögliche Devicetherapien bei Herzinsuffizienz mit reduzierter systolischer linksventrikulärer Funktion (HFrEF) (mod. nach [2, e27]).
Therapieempfehlungen für die Praxis
Kasten
Therapieempfehlungen für die Praxis
Einteilung und Häufigkeit der unterschiedlichen Formen der Herzinsuffizienz nach dem Ausmaß der Funktionsstörung der linken Herzkammer*1
Tabelle 1
Einteilung und Häufigkeit der unterschiedlichen Formen der Herzinsuffizienz nach dem Ausmaß der Funktionsstörung der linken Herzkammer*1
Effekte und typische Nebenwirkungen der verschiedenen Herzinsuffizienzmedikamente*1
Tabelle 2
Effekte und typische Nebenwirkungen der verschiedenen Herzinsuffizienzmedikamente*1
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