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Medizin

Irbesartan vermindert Aortendilatation bei Marfan-Syndrom

Donnerstag, 12. Dezember 2019

Herz mit Aortenbogen /4th Life Photography, stock.adobe.com
Beim Marfan-Syndrom kommt es im Verlauf zu einer Verlängerung und Dilatation des Aortenbogens mit einem erhöhten Risiko einer Aortendissektion oder Ruptur. /4th Life Photography, stock.adobe.com

Norwich/England – Der AT1-Antagonist Irbesartan, dessen Bioverfügbarkeit höher und Halbwertzeit länger ist als bei anderen Sartanen, hat in einer randomisierten Studie im Lancet (2019; doi: 10.1016/S0140-6736(19)32518-8) die Dilatation der aufsteigenden Aorta vermindert, die bei dieser seltenen angeborenen Störung die Lebenserwartung der Patienten begrenzt.

Beim Marfan-Syndrom kommt es infolge von Mutationen im Gen für Fibrillin-1 zu einer Störung im elastischen Bindegewebe, die unter anderem die Stabilität der oberen Aorta herabsetzt. Bei den Patienten kommt es im Verlauf des Lebens zu einer Verlängerung und Dilatation des Aortenbogens mit einem erhöhten Risiko einer Aortendissektion oder Ruptur. Die Behandlung besteht derzeit in der Einnahme von Betablockern, die die Blutdruckspitzen vermindern sollen.

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Im Jahr 2006 wurde entdeckt, dass der AT1-Antagonist Losartan bei Mäusen das Fortschreiten der Aortendilatation abschwächt. Die Wirkung kommt nicht über die Blutdrucksenkung, sondern über eine Blockade des „transforming growth factor beta“ zustande, der beim Marfan-Syndrom vermehrt aktiv ist (Science 2006; 312: 117-121).

Alle Versuche, den Verlauf der Erkrankung auch beim Menschen durch die Behandlung mit Losartan günstig zu beeinflussen, waren jedoch erfolglos. Günstigere Ergebnisse erzielte jetzt eine Phase 3-Studie, die die British Heart Foundation zusammen mit den Stiftungen UK Marfan Trust und UK Marfan Association durchgeführt hat. Zum Einsatz kam dieses Mal nicht Losartan, sondern Irbesartan, das eine hohe Bioverfügbarkeit (von 80 %) und eine längere Halbwertzeit von 11 bis 15 Stunden (gegenüber 6 bis 9 Stunden bei Losartan) hat. Dies garantiert über den Tag gleichmäßigere Serum- und damit auch Gewebe­konzentrationen.

An 22 britischen Zentren konnten 192 jüngere Patienten mit Marfan-Syndrom (mittleres Alter 18 Jahre) für eine randomisierte Studie gewonnen werden, in der die Hälfte hoch dosiert mit Irbesartan (bis zu 300 mg/die) und die andere Hälfte mit Placebo behandelt wurde. Wegen der Medienberichte über die Losartan-Experimente waren viele Patienten zurückhaltend, sich auf das Risiko einer Placebobehandlung einzulassen.

Wie das Team um Marcus Flather von der University of East Anglia in Norwich berichtet, konnte Irbesartan die weitere Dilatation der Aorta abschwächen. Zu Beginn der Studie hatte der mittlere Aortenwurzeldurchmesser an der Grundlinie bei 34,4 mm gelegen. In der Placebogruppe kam es in den folgenden Jahren zu einer Zunahme um 0,74 mm pro Jahr. In der Irbesartan-Gruppe waren es dagegen nur 0,53 mm pro Jahr. Der Unterschied von 0,22 mm pro Jahr war mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,02 bis 0,41 mm pro Jahr signifikant. Die Zunahme des „Z-Score“, der die Abweichung von der Norm beschreibt, wurde ebenfalls vermindert.

Die Ergebnisse waren umso besser, je jünger die Patienten waren. Bei einer frühzeitigen Behandlung schreitet die bisher schicksalhafte Erweiterung der Aorta weniger schnell voran. Auch eine Begleitbehandlung mit einem Beta-Blocker, für die sich etwa die Hälfte der Patienten entschieden hatte, verminderte die Dilatation. Ob sich mit der Behandlung die Spätfolgen der Erkrankung vermeiden lassen und die Sterblichkeit der Patienten abnimmt, war nach fünf Jahren noch nicht erkennbar. Die britischen Ärzte sind aufgrund der bisherigen Ergebnisse jedoch zuversichtlich. © rme/aerzteblatt.de

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Avatar #35321
clausschroeter
am Dienstag, 17. Dezember 2019, 18:07

Kombinationstherapien alternativ untersucht?

Als vor 10-9-8 Jahren die erstaunlichen Mäuse- und Rattenversuche aus Baltimore bekannt wurden, mit bei der Maus unter Losartan sogar Rückbildungen der ausgeweiteren Aorta bis zur Fast-Normalisierung, habe ich mehrmals das Team bei John Hopkins wie auch den Hersteller befragt und angeregt, ob es nicht besser wäre, zumal die Betroffenen überwiegend Betablocker-Therapie verwenden (Atenolol oder Prophanolol, kaum andere), die verschiedenen Möglichkeiten einer Kombinationstherapie zu durchdenken. Anwort war aber, es solle nur ß-Blocker ./. Losartan verglichen werden. Die Ergebnisse sind bekannt. Und "Begleitbehandlung mit EINEM ß-Blocker" reicht nicht aus: welcher/welche Dosierung usw.). Aber die Frage/die Anregung stellt sich jetzt eigentlich wieder zu Irbesartan. Hat jemand darüber bereits nachgedacht; gehört, ob eine solche Studie möglich würde. Und was ist mit einem Wiederaufleben der damaligen Tierversuche: die Marfan-Maus wird ja immernoch gehalten und hat sich vermehrt. Und die mehrmals publizierte Rinderherde mit immerwieder Marfanfällen, also Großtiere, die sich weit besser und umfänglicher beobachten und kontrollieren lassen (Sonovermessung, Laboranalysen...) gibt es ja auch noch... Und vielleicht sollten sich einmal Deutsche Kinderkardiologie-Zentren zuz Wort melden, ob diese an den britischen Patientenstudien teilnehmen, die übernehmen/überprüfen wollen. Bei der Losartan-Studie stellt sich später heruas, daß erst in Belgien, dann auch in Deutschland mehrere Zentren mit eingestiegen waren.
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