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Medizin

Inclisiran: Halbjährliche Injektion senkt Cholesterinwert um die Hälfte

Montag, 18. Mai 2020

/psdesign1, stock.adobe.com

Johannesburg und London −Der neuartige Cholesterinsenker Inclisiran, der in den Leberzellen die Synthese von PCSK9 hemmt, hat in 3 randomisierten Studien bei Patienten mit familiärer Hypercholesterinämie oder atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen den LDL-Cholesterinwert deutlich gesenkt, wie die jetzt im New England Journal of Medicine (2020; 382: 1507-1519 und 1520-1530) veröffentlichten Ergebnisse zeigen. Der Vorteil gegenüber den PCSK9-Antikörpern besteht in den längeren Intervallen zwischen den subkutanen Injektionen.

Inclisiran ist ein modifiziertes RNA-Molekül („small interfering RNA, siRNA), das in den Zellen gezielt die Umsetzung von Genen in Proteine verhindert. Dieser Angriff, der einen natürlichen Abwehrmechanismus von Zellen (RNA-Interferenz) nachahmt, richtet sich gegen PCSK9 („Proproteinkonvertase Subtilisin/Kexin Typ 9“). Dieses Protein ist Ärzten durch die PCSK9-Hemmer Evolocumab und Alirocumab vertraut, die bereits als Reservemittel zur Behandlung hoher Cholesterinwerte zugelassen sind.

Die Ausschaltung von PCSK9 führt zur einer deutlichen Cholesterin-Senkung. Schon die ersten klinischen Studien mit Inclisiran hatten gezeigt, dass die LDL-Cholesterinwerte um etwa die Hälfte fallen. PCSK9-Hemmer und demnächst wohl auch Inclisiran kommen deshalb in erster Linie bei Patienten infrage, die unter einer Statintherapie mit oder ohne Ezetimib keine zufriedenstellenden Werte erreichen.

Dies ist häufig bei Patienten mit einer familiären Hypercholesterinämie der Fall (bei denen das Gen für den LDL-Rezeptor mutiert ist, weshalb das Cholesterin vermindert von den Leberzellen aufgenommen werden kann). Die 482 Teilnehmer der Studie ORION-9 hatten trotz einer Vorbehandlung mit Statinen (eventuell plus Ezetimib) vor Studien­beginn einen LDL-Wert von im Durchschnitt 153 mg/dl.

Wie Frederick Raal von der University of the Witwatersrand in Johannesburg und Mitarbeiter berichten, kam es unter der Behandlung mit Inclisiran zu einem Rückgang um 39,7 %, während der Wert in der Placebogruppe um 8,2 % anstieg. Die Differenz von 47,9 %-punkten war mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 42,3 bis 53,5 %-punkten signifikant.

Ähnliche Ergebnisse hätte vermutlich auch die Behandlung mit einem PCSK9-Hemmer erzielt. Der Vorteil von Inclisiran besteht in der selteneren Dosierung. Während PCSK9-Hemmer alle 2 bis 4 Wochen injiziert werden müssen, ist dies bei Inclisiran nur alle 6 Monate notwendig. In der Studie erhielten die Patienten die Injektionen an den Tagen 1, 90, 270 und 540.

Das gleiche Schema wurde auch in den Studien ORION-10 und ORION-11 verwendet. An der Studie ORION-10 hatten 1.561 Patienten mit atherosklerotischen Herz-Kreislauf-Erkrankungen (ASCVD) teilgenommen. Die 1.617 Teilnehmer der Studie ORION-11 litten an ASCVD oder ASCVD-Risikoäquivalenten. ORION-10 wurde in den USA, ORION-11 in Europa und Südafrika durchgeführt.

Die Ausgangswerte des LDL-Werts waren mit 104,7 mg/dl (ORION-10) beziehungsweise 105,5 mg/dl (ORION-11) günstiger als bei den Patienten mit der genetisch bedingten familiären Hypercholesterinämie. Die relative Senkung des LDL-Cholesterins fiel jedoch gleich stark aus. Wie Kausik Ray vom Imperial College London und Mitarbeiter berichten, kam es in der Studie ORION-10 unter der Behandlung mit Inclisiran zu einem Rückgang um 52,3 % (48,8 bis 55,7 %) gegenüber Placebo. In der Studie ORION-11 betrug der Rückgang 49,9 % (46,6 bis 53,1 %).

An der Wirksamkeit von Inclisiran ist angesichts dieser Zahlen auch bei Patienten mit ASCVD oder ASCVD-Risikoäquivalenten nicht zu zweifeln. Auch Sicherheitsprobleme sind in den Studien nicht aufgetreten. Die Labortests für Leber Nieren oder Blutgerinnung waren unauffällig. Auch die Verträglichkeit ist mit Ausnahme der bei allen Injektionsbehandlungen gelegentlich auftretenden Lokalreaktionen gut.

Der Hersteller hat bereits bei den Arzneimittelbehörden in den USA (FDA) und Europa (EMA) die Zulassung zur Anwendung bei Erwachsenen mit ASCVD oder heterozygoter familiärer Hypercholesterinämie beantragt. Das Einsatzgebiet sollen Patienten sein, die mit anderen Lipidsenkern keine ausreichenden LDL-Werte erzielen.

Darüber hinaus hat der Hersteller mit einer Endpunktstudie (ORION-4) begonnen. Dort wird an 15.000 Patienten mit einer Herz-Kreislauf-Erkrankung (Herzinfarkt, ischämischer Schlaganfall oder periphere arterielle Verschlusskrankheit) untersucht, ob Inclisiran das Auftreten weiterer schwerer kardiovaskulärer Ereignisse („major adverse cardiovascular event“, MACE) verhindern kann. Erste Ergebnisse sollen im Dezember 2024 vorliegen.

Inclisiran dürfte in erster Linie eine Alternative zu den PCSK9-Hemmern sein. Ein breiter Einsatz wird nicht zuletzt durch die Kosten für das Medikament beschränkt. Inclisiran dürfte hier kaum zu einer kostengünstigen Alternative werden, da der Hersteller „The Medicine Company“ kürzlich für fast 10 Milliarden US-Dollar von Novartis gekauft wurde. Die Gewinnerwartungen durch Inclisiran waren laut der Wirtschaftspresse der wesentliche Grund für die Firmenübernahme. © rme/aerzteblatt.de

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Avatar #810440
Heli Lange
am Montag, 18. Mai 2020, 19:05

Cholesterin-senker

Gibt es bereits wissenschaftliche Erkenntnisse, dass es zwingend notwendig ist einen von wem auch immer bestimmten Cholesterin-Wert nicht zu überschreiten?
Wozu soll ein Cholesterin-senker dienen?

Die Forschung macht Spaß und man kann viel Geld damit verdienen, ist eine mögliche, aber ethisch nicht vertretbare Antwort!
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