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Die Integration der Genomik in die medizinische Praxis und die Möglichkeit, molekulardiagnostische Informationen bereitzustellen, verändert einige medizinische Fachgebiete. Dies ist der Fall in der Kinderneurologie und Entwicklungsmedizin, weil 84 % der menschlichen Gene beim Aufbau und Erhalt des menschlichen Gehirns exprimiert werden und über die Hälfte aller Entwicklungsstörungen genetisch bedingt sind (1).

Klare Vorteile

Klinische Genomik ist die Sequenzierung und Analyse aller menschlichen Gene (Genomsequenzierung [GS]) oder Genkodierungsbereiche (Exom-Sequenzierung [ES]). Die klaren Vorteile der ES im Vergleich zur GS sind niedrigere Kosten und besser verwaltbare Datensätze für die Analyse, weil das Exom nur etwa 1 % des menschlichen Genoms ausmacht, aber pathogene Varianten (ehemals „Mutationen“) in diesen exomkodierenden Regionen etwa 85 % der bekannten Mendelschen Erkrankungen verursachen.

Studien in der Kinderneurologie, die ES verwenden, zeigen eine molekulare Aufklärungsrate bei biologisch nicht diagnostizierten Kindern zwischen 25 und 50 %, und bei Verwendung des teureren und detaillierteren GS steigt diese diagnostische Aufklärungsrate auf bis zu 60 % der Fälle (2, 3). Im folgenden Beitrag beschreiben Mahler et al. ihre Erfahrungen mit ES als Diagnoseinstrument bei 50 Kindern mit ungeklärten Entwicklungsstörungen (4). Es überrascht nicht, dass die Genomforscher aus Hamburg-Eppendorf in 42 % der untersuchten Fälle eine eindeutige molekulare Diagnose fanden, was auf den ersten Blick beeindruckende Ergebnisse sind. Sie konnten bei 3 der 50 Patienten (6 %) eine medizinisch behandelbare Störung nachweisen. Zwei dieser drei Patienten hatten Störungen, die klinisch hätten diagnostiziert werden können, aber eine frühere Diagnose und Behandlung wurde möglicherweise durch ES erreicht. Zusätzlich berichten die Autoren, dass bei 17/50 Studienteilnehmern die Identifizierung der Mutation zu einer Änderung der klinischen Behandlung geführt hat.

Angesichts der stetig sinkenden Kosten für ES und GS hoffen Forscher und Ärzte, dass erschwingliches Sequenzieren zu einer individuelleren medizinischen Versorgung führt, die Kindern, Familien und der Gesellschaft zugute kommt (5). Aber hilft die klinische Genomik den Patienten und ihren Familien? Die Antwort kann ja, nein, oder unsicher lauten. Primäre ES-Testergebnisse werden im Allgemeinen in einer der drei Hauptkategorien angegeben:

  • eine positive genetische Diagnose, das heißt das Auffinden einer pathogenen Variante, die mit einer bekannten Krankheit oder Störung in Verbindung steht
  • negative Ergebnisse, das heißt keine eindeutige molekulare Diagnose und
  • unsichere Befunde (Varianten mit unbestimmter Signifikanz), das heißt Ergebnisse mit eventueller Auswirkung.

Die Exom-Sequenzierung erzeugt auch unerwartete sekundäre (zufällige) genetische Befunde, das heißt sie stehen nicht im Zusammenhang mit dem primären medizinischen Grund für die Durchführung der ES (6). Eltern sollten vor Beginn von ES eine genetische Beratung erhalten, und es sollte festgelegt werden, was sie über zufällige Befunde wissen oder nicht wissen wollen, beispielsweise das genetische Risiko für später auftretende Krankheiten (7).

Der Wert von ES scheint von mehreren Faktoren abhängig zu sein, einschließlich der tatsächlichen Testergebnisse, der Interpretation des klinischen Nutzens, der Erwartungen der Eltern und ihrer Einschätzung der genetischen Ungewissheit. Die Entdeckung einer molekularen Diagnose und einer wirksamen medizinischen Therapie ist offensichtlich das am meisten gewünschte Ergebnis nach einer ES. Die unterstützenden Therapien sollten allerdings auf Bedarf und nicht auf den Ergebnissen der Gentests basieren.

Nutzen für die betroffenen Familien

Ein gewisses Maß an klinischem Nutzen kann ES aufgrund nichtspezifischer Änderungen in der medizinischen Versorgung, dem Abbruch zusätzlicher unnötiger Tests und den Auswirkungen auf die Reproduktionsplanung zugeschrieben werden. Einen bestimmten Namen für eine Störung zu haben, die Ursache und das Wiederholungsrisiko zu kennen und die Prognose abzuschätzen, ist für Familien von großem Wert. Eltern haben häufig einen indirekten Nutzen durch internetbasierte Ressourcen und durch die Vernetzung mit Unterstützungsgruppen für seltene Erkrankungen.

Die meisten Eltern, die molekulardiagnostische ES-Ergebnisse erhalten, werden über eine extrem seltene Erkrankung oder Störung informiert, wobei nur begrenzt Informationen über die Störung, ihren klinischen Verlauf und mögliche Interventionen zur Verfügung stehen. Aktuelle Studien zeigen jedoch, dass der Großteil der Eltern von Kindern mit Entwicklungsstörungen alle verfügbaren diagnostischen Informationen erhalten möchten, einschließlich dem Wissen über Varianten mit unbestimmter Signifikanz.

Eltern wollen auch diese Informationen erhalten, die möglicherweise mit der Erkrankung ihres Kindes zusammenhängen können, sowie weiteres Wissen über sekundäre Befunden, auch wenn die diagnostizierte Erkrankung unheilbar ist (8).

Diese Bestrebungen und Wünsche der Eltern zeigen, wie wichtig es ist, alle potenziellen genetischen Risiken zu verstehen. Die Entwicklungsstörung des Kindes verändert nicht nur das Leben des Kindes, sondern auch der Eltern und der Geschwister. Auch wenn diagnostische Informationen nicht eindeutig zu interpretieren sind, wollen Eltern wissen, dass alle umsetzbaren medizinischen Behandlungsmöglichkeiten ausgeschöpft wurden. Sie beschäftigen sich hauptsächlich mit praktischen Unsicherheiten, wie eventuellen Behinderungen ihres Kindes und der Notwendigkeit, Unterstützungsdienste zu erhalten.

Sowohl Ärzte als auch Eltern können unrealistische Erwartungen hinsichtlich der positiven Auswirkungen des ES haben. Das übermäßig vereinfachte „zentrale Dogma“ (das heißt ein Gen, ein Protein, ein Phänotyp) trifft selten auf die Entwicklungsneurobiologie zu, bei der ein komplexerer Weg vom Genotyp zum Phänotyp typischerweise „mehrere Gene, mehrere Proteine, ein Phänotyp“ beinhaltet – vor allem, wenn der Phänotyp so vieldeutig ist wie „globale Entwicklungsverzögerung“ oder „Autismus“.

Sorgfältiger Umgang mit gewonnenen Daten

Exom-Sequenzierung sollte nicht als Mittel zum Zweck verfolgt werden, weil der Versuch, die diagnostische Unsicherheit zu verringern, oft nur die Realität der größeren „genomischen Unsicherheit“ enthüllt (9, 10).

Stattdessen sollte während des gesamten Prozesses der genomischen Sequenzierung der Schwerpunkt auf den Erwartungen an genomische Informationen und der Erkennung ihrer potenziellen Ungewissheit liegen. Genomdaten müssen auch in Zeiten zunehmender Demokratisierung von Informationen sorgfältig interpretiert werden.

Die unerlässliche Rolle des Arztes wird sowohl die des Übersetzers wie auch des Filters genomischer Informationen für Familien sein, die nach Antworten auf biologisch komplexe Bedingungen suchen.

Interessenkonflikt
Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 12. 2. 2019, revidierte Fassung angenommen: 18. 2. 2019

Anschrift für die Verfasser
Prof. Dr. med. William D. Graf

Connecticut Children‘s Medical Center

282 Washington Street

Hartford CT 06106, United States

WGraf@connecticutchildrens.org

Zitierweise
Graf WD: Exome sequencing and molecular diagnosis—does it help patients and their families? Dtsch Arztebl Int 2019; 116: 195–6. DOI: 10.3238/arztebl.2019.0195

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

1.
Hawrylycz MJ, Lein ES, Guillozet-Bongaarts AL, et al.: An anatomically comprehensive atlas of the adult human brain transcriptome. Nature 2012; 489: 391–9 CrossRef MEDLINE PubMed Central
2.
Yang Y, Muzny DM, Reid JG, et al.: Clinical whole-exome sequencing for the diagnosis of mendelian disorders. N Engl J Med 2013; 369: 1502–11 CrossRef MEDLINE PubMed Central
3.
Gilissen C, Hehir-Kwa JY, Thung DT, et al.: Genome sequencing identifies major causes of severe intellectual disability. Nature 2014; 511: 344–7 CrossRef MEDLINE
4.
Mahler EA, Johannsen J, Tsiakas K, et al.: Exome sequencing in children—undiagnosed developmental delay and neurological illness. Dtsch Arztebl 2019; 116: 197–204 VOLLTEXT
5.
Prokop JW, May T, Strong K, et al.: Genome sequencing in the clinic: the past, present, and future of genomic medicine. Physiol Genomics 2018; 50: 563–79 CrossRef MEDLINE
6.
Hart MR, Biesecker BB, Blout CL, et al.: Secondary findings from clinical genomic sequencing: prevalence, patient perspectives, family history assessment, and health-care costs from a multisite study. Genet Med 2018 [Epub ahead of print] CrossRef
7.
Matthijs G, Souche E, Alders M, et al.: Guidelines for diagnostic next-generation sequencing. Eur J Hum Genet 2016; 24: 1515 CrossRef CrossRef MEDLINE PubMed Central
8.
Chassagne A, Pelissier A, Houdayer F, et al.: Exome sequencing in clinical settings: preferences and experiences of parents of children with rare diseases (SEQUAPRE study). Eur J Hum Genet 2019 [Epub ahead of print] CrossRef MEDLINE
9.
Newson AJ, Leonard SJ, Hall A, Gaff CL: Known unknowns: building an ethics of uncertainty into genomic medicine. BMC Med Genomics 2016; 9: 57 CrossRef MEDLINE PubMed Central
10.
Han PKJ, Umstead KL, Bernhardt BA, et al.: A taxonomy of medical uncertainties in clinical genome sequencing. Genet Med 2017; 19: 918–25 CrossRef MEDLINE PubMed Central
Connecticut Children‘s Medical Center:
Universität von
Connecticut, USA: Prof. Dr. med. William D. Graf
1. Hawrylycz MJ, Lein ES, Guillozet-Bongaarts AL, et al.: An anatomically comprehensive atlas of the adult human brain transcriptome. Nature 2012; 489: 391–9 CrossRef MEDLINE PubMed Central
2. Yang Y, Muzny DM, Reid JG, et al.: Clinical whole-exome sequencing for the diagnosis of mendelian disorders. N Engl J Med 2013; 369: 1502–11 CrossRef MEDLINE PubMed Central
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5. Prokop JW, May T, Strong K, et al.: Genome sequencing in the clinic: the past, present, and future of genomic medicine. Physiol Genomics 2018; 50: 563–79 CrossRef MEDLINE
6.Hart MR, Biesecker BB, Blout CL, et al.: Secondary findings from clinical genomic sequencing: prevalence, patient perspectives, family history assessment, and health-care costs from a multisite study. Genet Med 2018 [Epub ahead of print] CrossRef
7.Matthijs G, Souche E, Alders M, et al.: Guidelines for diagnostic next-generation sequencing. Eur J Hum Genet 2016; 24: 1515 CrossRef CrossRef MEDLINE PubMed Central
8.Chassagne A, Pelissier A, Houdayer F, et al.: Exome sequencing in clinical settings: preferences and experiences of parents of children with rare diseases (SEQUAPRE study). Eur J Hum Genet 2019 [Epub ahead of print] CrossRef MEDLINE
9.Newson AJ, Leonard SJ, Hall A, Gaff CL: Known unknowns: building an ethics of uncertainty into genomic medicine. BMC Med Genomics 2016; 9: 57 CrossRef MEDLINE PubMed Central
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