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Medizin

Huntington: Antisense-Medikament zeigt in klinischer Studie erste Wirkung

Mittwoch, 8. Mai 2019

/Swapan, stockadobecom

London – Intrathekale Injektionen eines Oligonukleotids, das die Messenger-RNA des Huntingtingens bindet und dessen Zerstörung einleitet, hat in einer ersten klinischen Studie bei Patienten mit Huntingtonkrankheit die Konzentration des krankheitsauslösenden Proteins im Liquor vermindert. Die Behandlung hat sich nach den auf der Jahrestagung der American Academy of Neurology in Philadelphia vorgestellten und im New England Journal of Medicine (2019; doi: 10.1056/NEJMoa1900907) publizierten Ergebnissen als sicher erwiesen, sodass bereits mit einer zulassungsrelevanten Phase-3-Studie begonnen wurde.

Die Ursache der von dem US-Mediziner George Huntington 1872 beschriebenen autosomal-dominanten Erkrankung wurde 1993 entdeckt. Sie besteht aus Verlängerungen des Huntingtingens um Cytosin-Adenin-Guanin-Tripletts, die die Aminosäure Glutamin codieren. Das um zahlreiche Glutamineinheiten verlängerte Genprodukt, Huntingtin genannt, ist für die Nervenzellen toxisch (weil es zu Ablagerungen von Poly-Glutamin-Einheiten kommt).

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Die Erkrankung beginnt um das 40. Lebensjahr herum mit einem kognitiven Verfall und psychischen Problemen wie Depressionen, Wahnvorstellungen und einem impulsiven Verhalten. Letzteres hat der Chorea Huntington ihren Namen gegeben. Die Erkrankung ist nicht heilbar. Es gab bisher auch keine Wirkstoffe, die den innerhalb von etwa 15 Jahren tödlichen Verlauf verlangsamen.

Dies könnte sich mit der Antisensetechnologie ändern. Mit Oligonukleotiden, die komplementär zur Messenger-RNA sind, lässt sich heute gezielt die Produktion von Proteinen stoppen. Eine solche Therapie ist nur sicher, wenn das blockierte Gen keine wichtige Funktion in der Zelle hat. Diese Voraussetzung könnte bei Huntingtin gegeben sein. Das Protein ist nur während der Embryonalphase lebenswichtig, im späteren Leben scheint es entbehrlich zu sein. In tierexperimentellen Studien hat sich die Behandlung mit einem Oligonukleotid als sicher und verträglich erwiesen.

Der Hersteller Ionis Pharmaceuticals aus Carlsbad/Kalifornien hat zwischen August 2015 bis April 2017 an 9 Zentren in Großbritannien, Kanada und Deutschland (Berlin, Bochum und Ulm) eine Phase-1-Studie durchgeführt. Insgesamt 46 Patienten erhielten im Abstand von jeweils 4 Wochen 4 intrathekale Injektionen, die das Oligonukleotid HTT Rx (in 5 unterschiedlichen Dosierungen) oder wirkstofffrei waren.

Primärer Endpunkt der Studie war die Sicherheit. Wie Sarah Tabrizi vom University College London und Mitarbeiter berichten, wurden alle 5 Dosierungen von den Patienten gut vertragen. Es kam zwar bei fast allen Patienten zu Schmerzen und Kopfschmerzen, die aber auf die Lumbalpunktionen zurückzuführen waren, über die die Oligonukleotide in den Liquorraum injiziert wurden (die Nebenwirkungen traten in gleicher Häufigkeit auch in der Placebogruppe auf). Es kam zu keinen schweren Komplikationen und kein Patient brach die Behandlung vorzeitig ab.

Nach den einzelnen Injektionen kam es zu einem dosisabhängigen Anstieg der HTT-Rx-Konzentration und – was wichtiger ist – zu einem Rückgang der Konzentration des mutierten Huntingtinproteins in der Rückenmarkflüssigkeit. Bemerkenswert ist, dass die Reduktion des mutierten Huntingtins in einem Bereich lag, von dem aufgrund von Tierversuchen ein therapeutischer Nutzen zu erwarten ist.

Der Hersteller hat inzwischen mit einer Phase-3-Studie begonnen, an der weltweit 660 Patienten teilnehmen sollen. Erste Ergebnisse werden für den Sommer 2022 erwartet. Dann entscheidet sich, ob 26 Jahre nach der Entdeckung des Huntingtingens erstmals eine Behandlung zur Verfügung steht, die den Verlauf der Huntingtonerkrankung günstig beeinflussen kann und im günstigsten Fall den vorzeitigen Tod der Patienten verhindert.

© rme/aerzteblatt.de

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