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Medizin

Nilotinib: Leukämie-Wirkstoff soll Dopamin-Reserven bei Morbus Parkinson füllen

Dienstag, 17. Dezember 2019

/Kateryna_Kon - stock.adobe.com

Washington – Der Tyrosinkinaseinhibitor Nilotinib, der zur Behandlung der chronischen myeloischen Leukämie (CML) zugelassen ist, hat in einer Phase 2-Studie im Liquor die Konzentration von Dopamin-Metaboliten erhöht und die Konzentration von alpha-Synuclein vermindert. Ein Einfluss auf die Symptomatik der Parkinson-Patienten war laut dem Bericht in JAMA Neurology (2019; DOI: 10.1001/jamaneurol.2019.4200) nicht sicher nachweisbar.

Seitdem entdeckt wurde, dass es beim Morbus Parkinson und anderen neurodegenerativen Erkrankungen zu einer vermehrten Aktivität der Tyrosinkinase Abelson kommt, ist Nilotinib als möglicher Therapieansatz in der Diskussion. Denn der Leukämie-Wirkstoff hemmt die Aktivität dieser Tyrosinkinase. Und da Nilotinib seit 2008 zur Behandlung der Philadelphia-positiven CML zugelassen ist, stand baldigen klinischen Studien nichts im Weg.

Die Ergebnisse einer Phase 1-Studie wurden im Oktober 2015 auf der Jahrestagung der Society for Neuroscience in Chicago vorgestellt. Das Team um Charbel Moussa vom Georgetown University Medical Center in Washington hatte 15 Patienten mit Morbus Parkinson über 24 Wochen mit 150 mg oder 300 mg pro Tag behandelt. Die Dosis lag damit niedriger als bei der CML (anfangs 600 mg, später 400 mg), was die Nebenwirkungen von Nilotinib abschwächen sollte.

Der Tyrosinkinaseinhibitor, der die Blut-Hirn-Schranke nur teilweise durchdringt, konnte bei allen Patienten im Liquor nachgewiesen werden. Dort war die Konzentration von Homovanillinsäure erhöht. Der Anstieg dieser Substanz, die ein Abbauprodukt von Dopamin ist, deutet auf eine vermehrte Verfügbarkeit des Neurotransmitters hin. Ein Wirkungs­nachweis ist das noch nicht, zumal die Studie keine Vergleichsgruppe hatte (Journal of Parkinson’s Disease 2016; 6: 503-517).

Jetzt stellen die Forscher die Ergebnisse der Anschlussstudie vor, an der 75 Patienten teilnahmen, deren Erkrankung im Mittel seit zehn Jahren bekannt war und die sich in den Hoehn- und Yahr-Stadien 2,5 bis 3 befanden. Je ein Drittel der Patienten wurde mit 150 mg oder 300 mg Nilotinib oder mit Placebo behandelt. Der primäre Endpunkt der Studie war die Sicherheit und Verträglichkeit von Nilotinib. Die Forscher hatten jedoch auch die Veränderungen im Liquor und mögliche Auswirkungen auf die klinischen Symptome während der einjährigen Behandlungsphase im Blick.

Moussa beurteilt die Behandlung als ziemlich sicher („reasonably safe“), selbst wenn es unter der niedrigen Dosierung bei fünf Patienten zu sechs Zwischenfällen und in der höheren Dosierung bei neun Patienten zu zwölf Zwischenfällen kam. Darunter waren drei kardiovaskuläre Ereignisse (Takotsubo-Kardiomyopathie, Angina mit Stent-Implantation, kompliziertes Vorhofflimmern) gegenüber einem Ereignis (Palpitationen) in der Placebo-Gruppe. Auch Stürze traten unter der Nilotinib-Behandlung tendenziell häufiger auf. Ob die Komplikationen Folge der Behandlung waren, lässt sich aufgrund der geringen Fallzahl nicht genau feststellen. Die Ereignisse stehen jedoch einer Phase 3-Studie, die jetzt geplant ist, nicht im Wege.

Auch hinsichtlich der Wirkung sind die Ergebnisse nicht eindeutig. Es kam zwar erneut zu einem Anstieg der Homovanillinsäure im Liquor, der allerdings unter der niedrigen Dosierung (plus 40 %) deutlicher ausfiel als unter der hohen Dosierung (plus 22 % jeweils gegenüber Placebo).

Ein weiterer (unsicherer) Hinweis auf eine mögliche Wirkung ist ein Rückgang des oligomeren alpha-Synuclein im Liquor, der nur unter der niedrigen Dosierung beobachtet wurde. Die Liquorkonzentration der hyperphosphorylierten Tau-Proteine wurde unter beiden Dosierungen gesenkt. Ablagerungen von alpha-Synuclein sind ein spezifisches Kennzeichen des Morbus Parkinson und verwandter Synucleinopathien. Tau-Fibrillen sind ein allgemeines Hinweis auf einer degenerativen Hirnerkrankung.

Obwohl die Studie nicht auf die Beurteilung der Wirksamkeit ausgelegt war, kam es (erneut nur in der niedrigeren Dosierung) zu einer leichten Verbesserung der motorischen Fähigkeiten. In der 300-mg-Gruppe wurde dagegen eine Verschlechterung in den Aktivitäten des täglichen Lebens registriert.

Die Reaktion auf die Ergebnisse fällt deshalb gemischt aus. Während das Georgetown University Medical Center eine Phase 3-Studie plant, ist der Editorialist Alberto Espay von der Universität von Cincinnati skeptisch - was vor dem Hintergrund der Erfahrungen mit einer Reihe anderer Substanzen verständlich ist. Bisher konnte für keinen Wirkstoff eine krankheitsmodifizierende Wirkung nachgewiesen werden. Alle zugelassenen Parkinson­mittel lindern nur die Symptome der Erkrankung. Die Wirkung geht wegen des Fortschreitens der Erkrankung früher oder später verloren. © rme/aerzteblatt.de

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