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Medizin

Checkpoint-Inhibi­toren lindern progressive multifokale Leukenzephalo­pathie

Freitag, 12. April 2019

Immunhistochemischer Nachweis von JC-Virusprotein (braun angefärbt) in infizierten Gliazellen bei PML /Marvin 101, Wikimedia

Bethesda/Maryland, Toulouse und Freiburg – Die Checkpoint-Inhibitoren Pembrolizumab und Nivolumab, die sich in der Immuntherapie verschiedener Krebserkrankungen bewährt haben, scheinen auch bei der progressiven multifokalen Leukenzephalopathie wirksam zu sein. Die gefürchtete Hirninfektion tritt nach langdauernder Immunschwäche, unter anderem bei einigen hämatologischen Krebserkrankungen auf. Im New England Journal of Medicine (2019; doi: 10.1056/NEJMoa1815039, NEJMc1816198 und NEJMc1817193) berichten 3 Forschergruppen aus den USA, Frankreich und Deutschland über erfolgreiche Therapieerfolge an einzelnen Patienten.

Die progressive multifokale Leukenzephalopathie (PML) wird durch das JC-Virus ausgelöst, mit dem mehr als die Hälfte der Erwachsenen infiziert ist. Bei Menschen mit intaktem Immunsystem infiziert das JC-Virus wahrscheinlich nur die Nieren, ohne Schäden anzu­richten. Bei einer länger andauernden Immunsuppression kann es jedoch zu einer opportunistischen Infektion des Gehirns kommt. Dies hat eine Zerstörung von Markscheiden der Nervenzellen zur Folge. Die PML führt zu schweren neurologischen Ausfällen und schließlich zum Tod. Die einzige Behandlung besteht derzeit in der Wiederherstellung des Immunsystems, etwa durch Absetzen von immunsupprimierenden Medikamenten.

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Bei der Untersuchung der Gehirne verstorbener Patienten haben Irene Cortese vom National Institute for Neurological Disorders and Stroke in Bethesda/Maryland und Mitarbeiter entdeckt, dass die T-Zellen in den Läsionen vermehrt den Rezeptor PD-1 exprimieren. PD-1 ist ein negativer Regulator des Immunsystems: Seine Aktivierung lähmt die T-Zellen. Die physiologische Funktion von PD-1 ist vermutlich die Vermeidung einer überschießenden Immunreaktion, die zur Autoimmunerkrankung führen könnte. 

Krebszellen nutzen PD-1, um sich vor einem Angriff von T-Zellen zu schützen. In den letzten Jahren wurden verschiedene Checkpoint-Inhibitoren entwickelt. Es handelt sich um Antikörper, die den Rezeptor PD-1 neutralisieren und damit die Blockade des Immunsystem beenden.

Die US-Neurologen stellten die Hypothese auf, dass die vermehrte PD-1-Expression bei der PML ebenfalls auf eine Immunblockade hindeutet, die durch die Behandlung mit einem Checkpoint-Inhibitor durchbrochen werden könnte. In einer Behandlungsserie wurden 8 Patienten mit Pembrolizumab behandelt. 

Die Immunsuppression, die die PML ermöglichte, hatte bei den Patienten unterschiedliche Ursachen: 2 Patienten litten an einem Non-Hodgkin-Lymphom, 2 weitere an einer Leukämie, bei der die Krebszellen die intakten Immunzellen verdrängen. 2 Patienten waren HIV-infiziert und hatten über längere Zeit keine optimale Behandlung erhalten. Die übrigen beiden Patienten litten an einer idiopathischen Lymphopenie. Bei ihnen konnte der Grund für den Mangel der Abwehrzellen nicht geklärt werden.

Bei 5 der 8 Patienten kam es nach mehreren intravenösen Infusionen von Pembrolizumab zu einer klinischen Verbesserung und die Läsionen der PML in der Magnetresonanz­tomografie bildeten sich teilweise zurück. Gleichzeitig nahm den von Cortese vorgestellten Ergebnissen die JC-Viruslast im Liquor ab und Labortests zeigten eine gesteigerte Immunabwehr gegen das JC-Virus. 

Bei den anderen 3 Patienten wurde keine signifikante Veränderung der Viruslast oder der antiviralen Immunreaktion beobachtet. Bei einem dieser 3 Patienten hatte sich bereits vor der Pembrolizumabbehandlung eine Besserung abgezeichnet. Die andere beiden Patienten sind inzwischen an den Folgen der Erkrankung gestorben.

Dass Checkpoint-Inhibitoren bei einigen Patienten sehr gut wirken, bei anderen aber gar keine Besserung erzielt wird, ist ein von der Krebsbehandlung her bekanntes Phänomen. Ob die übrigen 5 Patienten von ihrer Infektion mit dem JC-Virus kuriert sind, ist unklar. Bei keinem kam es zur vollständigen Ausheilung der PML.

Inzwischen wurden auch in Frankreich (Toulouse) und Deutschland (Universität Freiburg) 2 Patienten behandelt. Die Patientin aus Toulouse, die an einer idiopathischen Lymphopenie litt, wurde mit Nivolumab behandelt, das den gleichen Wirkungsmechanismus hat wie Pembrolizumab. Sie erholte sich teilweise von der JC-Virus-Infektion. Die Läsionen im Gehirn bildeten sich jedoch nur teilweise zurück. 

Der Patient, über den Sebastian Rauer von der Klinik für Neurologie und Neurophysiologie in Freiburg berichtet, litt unter einem diffusen großzelligen B-Zell-Lymphom. Dieses hatte seine Immunabwehr so weit geschwächt, dass das JC-Virus im Gehirn Fuß fassen konnte. Nach 5 Infusionen kam es zu einer klinischen Verbesserung. Das JC-Virus ist seit der Behandlung (mit einer Ausnahme) unter der Nachweisgrenze geblieben. © rme/aerzteblatt.de

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