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Medizin

Morbus Niemann-Pick: Intrathekales Cyclodextrin könnte Progression verlangsamen

Dienstag, 15. August 2017

Bethesda/Maryland – Monatliche intrathekale Injektionen von VTS-270, einem pharma­zeutischen Lösungsmittel für lipophile Wirkstoffe, haben in einer ersten klinischen Studie möglicherweise das Fortschreiten des Morbus Niemann-Pick vom Typ C1 verlangsamt, einer lysosomalen Speicherkrankheit, die durch die Akkumulation von Cholesterin und anderen Lipiden in den Nervenzellen häufig schon im Kindesalter zu einem langsamen Tod führt. Die Ergebnisse wurden im Lancet (2017; doi: 10.1016/S0140-6736(17)31465-4) publiziert.

Ursache des autosomal-rezessiven Morbus Niemann-Pick vom Typ C1 sind Mutationen im Gen NPC1 auf dem Chromosom 18q11. Das Gen kodiert vermutlich ein intrazellu­läres Transportprotein für große wasserunlösliche Moleküle, beispielsweise Choleste­rin. Bei einem Defekt kommt es zur Akkumulation der Lipide in den Lysosomen. Die Folge sind Funktionsstörungen von Leber und Milz mit einer Hepatosplenomegalie sowie ein fortschreitender Zelluntergang im zentralen Nervensystem. Die zunehmen­den neurologischen Störungen bestimmen die Prognose der Erkrankung. 

Auf der Suche nach Wirkstoffen wurde eher zufällig entdeckt, dass das verwendete Lösungsmittel Cyclodextrin die Lebenszeit von Mäusen (mit defektem NPC1-Gen) am besten verlängert. Dies hat eine klinische Studie veranlasst, an der am Clinical Center der National Instituts of Health (NIH) in Bethesda/Maryland 14 Patienten im Alter von vier bis 23 Jahren teilnahmen. Weitere drei Patienten wurden am Rush University Medical Center (RUMC) in Chicago behandelt.

Der Morbus Niemann-Pick vom Typ C1 ist extrem selten. Weltweit soll es nur 2.000 bis 3.000 Patienten geben. Experten schätzen aber, dass die Erkrankung in Wirklichkeit häufiger ist, da es mildere Verlaufsformen gibt.  Die Behandlung bestand in der Injek­tion von VTS-270 in den Liquorraum. VTS-270 ist eine Mischung von verschiedenen Cyclodextrinen (genauer 2-hydroxypropyl-beta-Cyclodextrin). Es handelt sich um ringförmige Oligosaccharide, die nach außen wasserlöslich sind und im Inneren ein fettlösliches Molekül binden können. Da VTS-270 die Blut-Hirn-Schranke nicht passiert, wurde das Mittel intrathekal, das heißt per Lumbalpunktion, in den Liquor­raum injiziert. Die Behandlungen erfolgten am Clinical Center einmal monatlich, am RUMC alle zwei Wochen. 

In der offenen Dosisfindungsstudie wurde die Verträglichkeit verschiedener Dosierun­gen von 50 mg bis 900 mg über einen Zeitraum von 12 bis 18 Monaten (NIH) bezie­hungs­weise 18 Monaten (RUMC) verglichen. 

Laut Studienleiter Forbes Porter vom National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) sind bei der Behandlung keine ernsthaften Komplikationen aufgetreten, die gegen eine Fortsetzung der klinischen Prüfung sprechen würden. Bei einigen Patienten kam es allerdings zu Hörstörungen. Hörstörungen gehören zu den Folgen der Erkrankung. Die Behandlung mit VTS-270 scheint das Fortschreiten der Hörstörungen jedoch zu beschleunigen.

Die betroffenen Patienten wurden mit Hör­geräten ausgestattet, die laut Porter negative Auswirkungen auf den Lebensalltag weitgehend verhindert haben. Ein Patient brach die Behandlung jedoch aufgrund der Ototoxizität ab. Ein weiterer Patient musste die Behandlung unterbrechen, da er an einem hepatozellulären Karzinom, vermutlich Folge der Leberbeteiligung der Erkran­kung, erkrankt war.

Auch wenn sich Phase-1/2-Studien in erster Linie mit der Sicherheit von neuen Therapien beschäftigen, wird doch auch nach möglichen positiven Auswirkungen auf den Krankheitsverlauf gesucht. Ein erster Hinweis auf eine günstige Wirkung war ein Anstieg von 24-(S)-Hydroxycholesterol, einem Metaboliten des Cholesterinstoff­wechsels im Gehirn. Ein günstiges Zeichen war auch, dass die Konzentrationen von FABP3 und Calbindin D zurückgingen. Diese Proteine werden bei einer Zerstörung von Hirnzellen freigesetzt. 

Der klinische Nutzen lässt sich aufgrund der fehlenden randomisierten Vergleichs­gruppe derzeit noch nicht bewerten. Im NPC Neurological Severity Score (NNSS), der das Ausmaß der neurologischen Ausfälle bewertet, kam es bei den am NIH behan­delten Patienten zu einem Anstieg um 1,22 Punkte pro Jahr, was einer leichten Verschlechterung entspricht. Sie fiel etwas geringer aus als bei Patienten einer historischen Vergleichsgruppe, wo es im gleichen Zeitraum zu einer Verschlechterung um 2,92 Punkten gekommen war. Die Verbesserungen gegenüber der historischen Vergleichsgruppe betrafen Gang, Kognition und Sprache. 

Erstautor Daniel Ory von der Washington University School of Medicine in St. Louis zeichnet ein optimistisches Bild. Einige Patienten, die zu Beginn der Studie noch nicht sprechen konnten, hatten unter der Behandlung gute Fortschritte in der Sprach­entwicklung gemacht. Die Behandlung mit VTS-270 könnte die zerstörten Nerven­zellen natürlich nicht reparieren. Es sei jedoch möglich, dass Kinder in ihrer Entwick­lung Fortschritte machen würden. 

Eine genauere Einschätzung wird von einer derzeit geplanten Phase-2/3-Studie erwartet, die VTS-270 erstmals mit Placebo vergleichen wird. An der internationalen Studie wollen sich auch drei Zentren in Deutschland (Münster, Bochum, Mainz) beteiligen. Nach einem erfolgreichen Abschluss könnte es dann in den USA und Europa zur Zulassung kommen. © rme/aerzteblatt.de

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