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MEDIZINREPORT: Studien im Fokus

Liquid Biopsy bei CUP-Syndrom: Bei der Diagnose therapierelevanter Mutationen ist die Prognose deutlich verbessert

Siegmund-Schultze, Nicola

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Foto: Christoph Burgstedt/stock.adobe.com
Foto: Christoph Burgstedt/stock.adobe.com

Circa 2–3 % der neu diagnostizierten Tumore sind metastasierte, histologisch oder zytologisch gesicherte Malignome mit unbekanntem Primarius (Cancer of Unknown Primary; CUP-Syndrom; [1]). Die häufigsten Manifestationen sind Metastasen in Lymphknoten, Lunge, Leber und Knochen.

In den letzten Jahren beginnen sich molekularbiologische Untersuchungen mit Next-Generation-Sequencing(NGS)-Panel-Tests zur Untersuchung von Tumorgewebe auf Treibermutationen und Abschätzung der Tumormutationslast durchzusetzen mit dem Ziel, Ansätze für zielgerichtete Therapien zu finden. Eine Biopsie aber kann schwierig und das Tumorgewebe genetisch heterogen sein. Auch kann sich das Tumorgenom im Verlauf der Erkrankung ändern. Mögliche Alternative zu Gewebe ist zirkulierende zellfreie DNA (cfDNA; Liquid Biopsy). Sie wird von Malignomzellen ins Blut abgegeben.

In einer internationalen Studie sind 1 931 Patientinnen und Patienten mit CUP mit NGS-Analysen (73–74 Gene) von cfDNA auf Mutationen hin untersucht worden (2). 1 739 Teilnehmer (90 %) hatten ≥ 1 cfDNA-Alteration. Bei diesen Teilnehmern wurde die Frage untersucht, ob die genetischen Veränderungen eine zielgerichtete systemische Behandlung sinnvoll machen. Basis für die Einschätzung war der Kriterienkatalog der OncoKB Database. Danach sind Level-1-Alterationen bei der Arzneimittelbehörde FDA verzeichnete Biomarker, die prädiktiv für ein Ansprechen auf zugelassene Medikamente bei einzelnen Tumorentitäten sind, bei Level-2-Alterationen haben das National Comprehensive Cancer Network oder andere Expertengruppen diese Biomarker als prädiktiv bewertet. Resistenz-R1-Alterationen gelten standardmäßig als resistenzvermittelnd gegenüber Medikamenten, die in der entsprechenden Indikation zugelassen sind.

825 der 1 739 Patienten (47,4 %) hatten Level-1-, -2-, oder R1-Mutationen. Bei 40 von ihnen wurde der Behandlungsverlauf längerfristig dokumentiert. Bei Anwendung zielgerichteter Substanzen wie Tyrosinkinaseinhibitoren wurde der klinische Verlauf in Abhängigkeit von einem Matching Score analysiert: auf Basis des Verhältnisses zielgerichtet behandelter cfDNA-Alterationen zur Gesamtzahl pathogener cfDNA-Alterationen. Ein Matching > 50 % war gegenüber einem Matching ≤ 50 % mit längerem medianen progressionfreien Überleben assoziiert (10,4 vs. 2,5 Monate; p = 0,002). Das Gesamtüberleben betrug median 13,4 Monate bei einem Matching > 50 % und 5,7 Monate bei einem Matching ≤ 50 % (p = 0,07). Die Ansprechraten zu Monat 6 waren 83 % vs. 25 % (p = 0,003).

Fazit: „Diese Daten belegen erneut, dass sich beim CUP-Syndrom in vielen Fällen Mutationen finden, für die zielgerichtete Medikamente zur Verfügung stehen“, so Prof. Dr. med. Alwin Krämer, Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg, Leiter der CUP-Taskforce der Medizinischen Klinik V der Uniklinik Heidelberg. „Die Daten legen darüber hinaus nahe, dass mit mutationsspezifischen Therapien die Prognose von CUP-Patienten verbessert werden kann. Der tatsächliche Stellenwert solcher Therapiestrategien wird derzeit im Vergleich zur Standard-Chemotherapie in einer großen randomisierten Studie (CUPISCO) überprüft.“ Dr. rer. nat. Nicola Siegmund-Schultze

  1. Hübner G, Borner M, Stöger H, et al.: CUP Syndrom – Krebserkrankungen mit unbekanntem Primärtumor. Onkopedia 2020;
  2. Kato S, Weipert C, Gumas S, et al.: Therapeutic actionability of circulating cell-free DNA alterations in carcinoma of unknown primary. JCO Precis Oncol 2021; 5: 1687–98.

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