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Krebstherapie-assoziierte Nebenwirkungen: Die Versorgung optimieren

Willen, Christine

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Das Management von Nebenwirkungen der Haut, des Darmtrakts und des Gerinnungssystems ist komplex. Daher wurden Maßnahmen zu Prophylaxe und Therapie auf einem Symposium im Rahmen der Jahrestagung der Deutschen Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie vorgestellt.

Foto: KatarzynaBialasiewicz/iStock
Foto: KatarzynaBialasiewicz/iStock

Die Immuntherapie etwa mit Immuncheckpoint-Inhibitoren (ICI) wie der Anti-CTLA-4-Antikörper Ipilimumab oder der Anti-PD-1-Antikörper Nivolumab, die auch in Kombination angewendet werden, hat zum Beispiel die Prognose von Patienten mit metastasiertem Melanom erheblich verbessert. Immuntherapien können aber mit Komplikationen des Gastrointestinal-(GI-)Trakts wie einer Kolitis einhergehen. So werden ICI-assoziierte Kolitiden von Grad 3 in der klinischen Praxis häufiger beobachtet als zuvor in den Zulassungsstudien. Häufige Symptome sind Diarrhö, Bauchschmerzen, Hämatochezie, Gewichtsverlust, Fieber, Erbrechen, Aphten und anale Läsionen. Laborchemisch zeige sich häufig eine Anämie, niedriges Albumin und erhöhtes C-reaktives Protein (CRP), sagte Dr. med. Jobst von Einem, Oberarzt und Leiter der onkologischen Portalambulanz an der Charité Berlin.

Die Maßnahmen zum Management von ICI-assoziierter Kolitis sind vielfältig (Tabelle). Bei milden und moderaten Ausprägungen kann Loperamid, eingenommen vor jeder Mahlzeit und nach jedem Stuhlgang, laut von Einem zur Reduktion der Diarrhö beitragen: 1. Dosis 4 mg, anschließend 2 mg/Dosis.

Management von ICI-assoziierter Diarrhö oder Kolitis
Tabelle
Management von ICI-assoziierter Diarrhö oder Kolitis

Die Dauer der Steroidtherapie bei höhergradigen Beschwerden (Tabelle) ist zwar nicht genau definiert. Jedoch erhöht eine längere Exposition von zum Beispiel über 60 Tagen bei Grad-3-Nebenwirkungen das Risiko für Komplikationen. Dazu gehören von Einem zufolge Infektionen und Stimmungsschwankungen. Darüber hinaus ist der Anteil an steroidrefraktären Fällen besonders bei Patienten unter Nivolumab plus Ipilimumab relativ hoch, so der Experte. Eine weitere Option ist zum Beispiel Infliximab, ein Anti-Tumornekrosefaktor-alpha-Antikörper. Von Einem hob außerdem hervor, dass eine Reinduktion von Immuntherapien nach Enterokolitis mit hohen Rezidivrisiken verbunden ist (1).

Risiken der Antiangiogenese

In den letzten 2 Jahrzehnten haben sich Therapien, die auf die Angiogenese abzielen, zu einer wichtigen Klasse von Krebstherapeutika entwickelt. Signalproteine aus der Familie der vaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren (VEGF) und ihre Rezeptoren sind Targets dieser therapeutischen Klasse. Der teilweise eindrucksvollen Wirksamkeit stehen oft relevante Nebenwirkungen gegenüber, so die Einschätzung von Prof. Dr. med. Paul Knöbl von der Universitätsklinik Medizin I am AKH Wien.

Antiangiogenetisch wirksame Therapien können etwa das kardiovaskuläre System oder die Hämostase negativ beeinflussen. Diese Komplikationen haben sich als relevantes klinisches Problem herausgestellt. So kann die Anwendung dieser Mittel bei Patienten mit einem möglicherweise erhöhten Risiko für Thrombosen und Blutungen eingeschränkt sein. Zwischen den verschiedenen Wirkstoffklassen antiangiogenetisch wirksamer Substanzen variieren die Risiken für venöse Thromboembolien (VTE), arterielle Thrombosen und Blutungen zum Teil stark und auch innerhalb einer Klasse, hob Knöbl hervor (2).

Das Ausmaß möglicher Nebenwirkungen wird durch viele weitere Faktoren beeinflusst, die jeweils die Risiken für Thrombosen oder Blutungen erhöhen. Hierzu zählen lokale, tumor- und patientenassoziierte Faktoren. Lokale Faktoren sind zum Beispiel Katheter, peripher eingeführte zentralvenöse Katheter, Ports oder Stents. Tumorassoziierte Faktoren umfassen etwa Entität, Wachstum, Kompression, Inflammation etc., patientenassoziierte Faktoren Komorbiditäten Komedikationen, Immobilisierung, Performance-Status oder Ernährung. Scoring-Systeme zur Abschätzung des individuellen Thromboserisikos, wie der Khorana-Score und Vienna-Score, können hierfür als Unterstützung dienen, empfahl Knöbl.

Blutungen vorbeugen

Zur Prävention von Blutungen sollte vor Therapiebeginn das individuelle Blutungsrisiko abgeschätzt werden. Dabei stehen Patienten mit Stents, rezenten VTE oder Schlaganfall in der Anamnese mit Komedikation wie Aggregationshemmern, Antikoagulanzien, Analgetika, selektiven Serotonin-Wiederaufnahmehemmern etc. besonders im Fokus.

Um Blutungen zu vermeiden, kann eine individualisierte Therapiestrategie erwogen werden. Hier bieten sich etwa Dosisanpassungen an, die, wenn möglich, in geringer Dosis begonnen und unter klinischem und Labor-Monitoring gesteigert werden sollten. Möglich ist gegebenenfalls auch der Einsatz alternativer antineoplastischer Therapien. Darüber hinaus sollten eine thrombogene Komedikation oder Polypharmazie vermieden werden. In Hochrisikosituationen kann eine Thromboseprophylaxe etwa mit Aspirin, niedermolekularem Heparin oder direkten oralen Antikoagulanzien infrage kommen, so Knöbl.

Das Risiko einer VTE oder einer arteriellen Thromboembolie im Zusammenhang mit einer ICI-Therapie ist vergleichbar hoch. Es ist unabhängig sowohl von der Tumorart, etwa Melanom und nichtkleinzelliger Lungenkrebs, als auch vom eingesetzten Wirkstoff, zum Beispiel Anti-PD-1-, Anti-PD-L1- oder Anti-CTLA-4-Antikörper. Patienten unter einer ICI-Therapie haben vor allem ein erhöhtes Risiko für VTE. VTE in der Anamnese begünstigen das Risiko. Fernmetastasen steigern ebenfalls das VTE-Risiko, jedoch nicht signifikant (3).

Wenn die Haut betroffen ist

Zytostatika wie liposomales Doxorubicin, Capecitabin, Cytarabin und Cyclophosphamid können Nebenwirkungen an der Haut, zum Beispiel das Hand-Fuß-Syndrom (HFS) hervorrufen. Zur Prophylaxe des HFS empfahl Dr. med. Franziska Jahn, Ärztin am Landeszentrum für Zell- und Gentherapie (LZG) des Universitätsklinikums Halle (Saale), bestehende Hautläsionen wie Hyperkeratosen, Mykosen und Intertrigo vor Start der zum Beispiel Capecitabin-Therapie zu behandeln. Weitere Basismaßnahmen während der Therapie sollten die Vermeidung mechanischer und chemischer Stressoren der Haut sowie eine Basispflege mit ureahaltiger Creme, zum Beispiel mit einem Ureaanteil von 10 %, sein.

Bei Hautnebenwirkungen der Grade 1 und 2 können topische Steroide beispielsweise 2-mal täglich verabreicht werden. Bei stärkeren Nebenwirkungen (> Grad 2) kommen orale Steroide mit einer Gabe über etwa 5 Tage und das Kühlen der Hände und Füße während der Infusion in Betracht.

Das Chemotherapie-induzierte HFS unterscheidet sich vom Immuntherapie-assoziierten HFS, erläuterte Jahn. Das HFS bei Chemotherapie ist gekennzeichnet durch symmetrische diffuse Erytheme, Entzündungen, Ödeme, Blasenbildungen, wobei Handflächen oft stärker betroffen sind als Fußsohlen.

Bei zielgerichteten Therapien tritt das HFS vornehmlich an druckbelasteten Bereichen etwa lateral an den Füßen, Fersen oder Fingerkuppen mit lokalisierten hyperkeratotischen Läsionen auf. Sie betreffen häufig eher die Fußsohlen als die Handflächen. Bei diesen Hand-Foot-Skin-Reaktionen (HFSR) kommen als Therapieoptionen zusätzlich zu den oben genannten Maßnahmen Lidocain-Pflaster oder -Creme und topische Keratolytika infrage.

Eine Herausforderung können Nageltoxizitäten bei Therapie mit EGFR-, MEK- oder mTOR-Inhibitoren darstellen, so die Erfahrung von Jahn. Eine Nagelbettentzündung (Paronychie) lässt sich mit Nagelpflege und antiseptischen Maßnahmen wie Chlorhexidin und Jod-Polyvidon oder topischen Steroiden behandeln. Zum gezielten Einsatz von Antibiotika empfahl die Expertin zuvor einen Abstrich an der periläsionalen Haut vorzunehmen. Bei pyogenen granulomatösen Läsionen riet sie zudem, eine 10%ige wässrige Silbernitratlösung anzuwenden und gegebenenfalls eine physikalische Entfernung per Elektrodesikkation durchzuführen.

Kühle Kopfhaut gegen Alopezie

Eine weitere Nebenwirkung der Chemotherapie ist eine Alopezie. Bei Frauen mit Brustkrebs in den Stadien I bis II, die eine Chemotherapie mit einem Taxan, Anthrazyklin oder in Kombination erhalten, kann eine Kopfhautkühlung eine 50%ige Reduktion des Haarausfalls, gemessen nach dem 4. Therapiezyklus, bewirken. Laut Einschätzung von Jahn ist die Kopfhautkühlung eine effektive Methode zur Haarerhaltung bei Patientinnen unter Anthrazyklin- oder Taxan-basierter Chemotherapie (4).

Dr. rer. nat. Christine Willen

Literatur im Internet:
www.aerzteblatt.de/lit0722
oder über QR-Code.

1.
Favara DM, Spain L, Au L, et al.: Five-year review of corticosteroid duration and complications in the management of immune checkpoint inhibitor-related diarrhoea and colitis in advanced melanoma. ESMO Open 2020; 5 (4): e000585 CrossRef MEDLINE PubMed Central
2.
Watson N, Al-Samkari H: Thrombotic and bleeding risk of angiogenesis inhibitors in patients with and without malignancy.
J Thromb Haemost 2021; 19 (8): 1852–63 CrossRef MEDLINE
3.
Moik F, Chan WE, Wiedemann S, et al.: Incidence, risk factors, and outcomes of venous and arterial thromboembolism in immune checkpoint inhibitor therapy. Blood 2021; 137 (12): 1669–78 CrossRef MEDLINE PubMed Central
4.
Nangia J, Wang T, Osborne C, et al.: Effect of a Scalp Cooling Device on Alopecia in Women Undergoing Chemotherapy for Breast Cancer: The SCALP Randomized Clinical Trial. JAMA 2017; 317 (6): 596–605 CrossRef MEDLINE
Management von ICI-assoziierter Diarrhö oder Kolitis
Tabelle
Management von ICI-assoziierter Diarrhö oder Kolitis
1.Favara DM, Spain L, Au L, et al.: Five-year review of corticosteroid duration and complications in the management of immune checkpoint inhibitor-related diarrhoea and colitis in advanced melanoma. ESMO Open 2020; 5 (4): e000585 CrossRef MEDLINE PubMed Central
2. Watson N, Al-Samkari H: Thrombotic and bleeding risk of angiogenesis inhibitors in patients with and without malignancy.
J Thromb Haemost 2021; 19 (8): 1852–63 CrossRef MEDLINE
3. Moik F, Chan WE, Wiedemann S, et al.: Incidence, risk factors, and outcomes of venous and arterial thromboembolism in immune checkpoint inhibitor therapy. Blood 2021; 137 (12): 1669–78 CrossRef MEDLINE PubMed Central
4. Nangia J, Wang T, Osborne C, et al.: Effect of a Scalp Cooling Device on Alopecia in Women Undergoing Chemotherapy for Breast Cancer: The SCALP Randomized Clinical Trial. JAMA 2017; 317 (6): 596–605 CrossRef MEDLINE

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