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Medizin

Nicht-kleinzelliges Lungen­karzinom: Limitierte Chemotherapie eignet sich zur Optimierung der Check­point-Inhibition

Mittwoch, 3. Juni 2020

/Sebastian Kaulitzki, stockadobecom

Alexandria – In der Therapie des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) ohne nachweisbare Treibermutationen spielen inzwischen immunonkologische Therapien eine entscheidende Rolle: Die Checkpoint-Inhibitoren Pembrolizumab (in Kombination mit Chemotherapie) und Atezolizumab (in Kombination mit Bevacizumab, Paclitaxel und Carboplatin) sind bereits für die Erstlinientherapie zugelassen, die Kombination aus dem PD-1-Inhibitor Nivolumab und dem CTLA4-Inhibitor Ipilimumab zeigte in der CheckMate-227-Studie ein anhaltendes Ansprechen und einen Überlebensvorteil gegenüber einer klassischen Chemotherapie, ist aber noch nicht für die Erstlinien-Indikation zugelassen.

Derweil wird in der Phase-III-Studie CheckMate-9LA, die soeben bei der virtuellen Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt wurde, schon die Hypothese überprüft, dass die Zugabe einer limitierten Chemotherapie zur Kombination von Nivolumab und Ipilimumab die Ergebnisse noch verbessern könnte (J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 9501); DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.9501).

Die beiden zur Diskussion stehenden Checkpoint-Inhibitoren haben unterschiedliche, einander ergänzende Wirkmechanismen: Ipilimumab induziert de novo gegen Tumorzellen gerichtete T-Zell-Antworten, darunter eine Vermehrung von Gedächtniszellen, während Nivolumab die durch die PD-1/PD-L1-Interaktion blockierte Anti-Tumor-Funktion der zytotoxischen T-Lymphozyten wiederherstellt. Die Überlegenheit der Kombination gegenüber der klassischen Chemotherapie war in der CheckMate-227-Studie gezeigt worden und hatte sich dabei als unabhängig von der Histologie des Tumors (plattenepithelial versus nicht-plattenepithelial) und von der PD-L1-Expression erwiesen (Hellmann MD et al. N Engl J Med 2019; 381: 220-31; DOI: 10.1056/NEJMoa1910231).

Die Zugabe einer begrenzten Chemotherapie von zwei Zyklen Länge könnte, so die Vorstellung hinter dem CheckMate-9LA-Protokoll (ClinicalTrials.gov No. NCT03215706), für eine rasche Reduktion der Tumorlast sorgen, während die Immuntherapie ihre eher langfristige Wirkung auf das Überleben ausüben würde. Im Kontrollarm der randomisierten Phase-III-Studie erhielten die Patienten vier Zyklen der gleichen Chemotherapie, die bei plattenepithelialer Histologie aus Paclitaxel und Carboplatin, bei Nicht-Plattenepithel­karzinomen aus Pemetrexed und Cis- oder Carboplatin bestand.

Eine geplante Interimsanalyse der mit 719 Patienten durchgeführten Studie gestattete Aussagen zum Gesamtüberleben nach mindestens 8,1 Monaten Follow-up und zeigte laut Martin Reck, Großhansdorf, der die Daten beim ASCO-Kongress präsentierte, eine Überlegenheit der Immun- und Chemotherapie mit median 14,1 versus 10,7 Monaten (Hazard Ratio 0,69; p = 0,0006).

Bei progressionsfreiem Überleben und Gesamtansprechen war die Kombinationstherapie ebenfalls signifikant überlegen. In einer aktualisierten Analyse nach mindestens 12,7-monatigem Follow-up konnte der Überlebensvorteil noch ausgebaut werden auf median 15,6 versus 10,9 Monate (HR 0,66; 95%-Konfidenzintervall 0,55–0,80). Nach einem Jahr waren noch 63% der Patienten im experimentellen gegenüber 47% derer im Kontrollarm am Leben.

Diese Verlängerung des Gesamtüberlebens war in nahezu allen untersuchten Subgruppen zu sehen; lediglich bei den über 75-Jährigen und bei Nie-Rauchern war kein Unterschied zwischen den Therapien erkennbar, aber dabei handelte es sich um relativ kleine Patientenzahlen. Umgekehrt schienen die ebenfalls nicht sehr zahlreichen Patienten mit Hirnmetastasen besonders von der Kombination zu profitieren (HR 0,38). Keinerlei Einfluss auf den Überlebensvorteil hatten hingegen die Histologie des Tumors (plattenepithelial vs. nicht-plattenepithelial) sowie die PD-L1-Expression: Die Hazard Ratio bezüglich des Überlebens unterschied sich kaum zwischen einer fehlenden PD-L1-Expression (< 1%: HR 0,62) und einer Expression auf 50% oder mehr der Zellen (HR 0,66).

Kongress-Highlights

Alle Berichte vom ASCO auf www.aerzteblatt.de/asco2020

Die Überlegenheit der Immun-Chemotherapie-Kombination erstreckte sich auch auf das progressionsfreie Überleben (median 6,7 vs. 5,0 Monate; HR 0,68), die Ansprechraten (38% vs. 25%; Odds Ratio 1,9) und die Dauer des Ansprechens, die sogar verdoppelt wurde (median 11,3 vs. 5,6 Monate). Bei den Nebenwirkungen, die zum größten Teil vom Grad 1 oder 2 waren, gab es keine neuen Signale.

Insbesondere die frühe Trennung der Überlebenskurven, so Reck, bestätige die Hypothese, dass die rasche Reduktion der Tumorlast durch die zusätzliche Chemotherapie den Nutzen der immunonkologischen Behandlung optimieren könnte. Nivolumab, Ipilimumab und eine zeitlich limitierte Chemotherapie könnte damit zu einem neuen Erstlinien-Standard beim fortgeschrittenen NSCLC werden. © jfg/aerzteblatt.de

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