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Medizin

Kleinzelliges Lungenkarzinom: Pembrolizumab im fortgeschrittenen Stadium in der Erstlinie wirksam

Mittwoch, 3. Juni 2020

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Alexandria – Die schlechte Prognose des fortgeschrittenen kleinzelligen Lungenkarzinoms ist nach wie vor ein Problem. Immuncheckpoint-Inhibitoren bieten hier aufgrund der hohen Mutationslast dieser Tumoren potentiell eine Chance, die nun bei der virtuellen Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in einer Phase-III-Studie für Pembolizumab bestätigt werden konnte (J Clin Oncol 38: 2020 (suppl; abstr 9001); DOI: 10.1200/JCO.2020.38.15_suppl.9001).

Das fortgeschrittene kleinzellige Lungenkarzinom (extensive-stage, ES-SCLC) hat eine schlechte Prognose mit medianen Überlebenszeiten von rund zehn Monaten (Lung Cancer Res 2018; 7: 69-79; DOI: 10.21037/tlcr.2018.01.16]. Auf eine Chemotherapie spricht der Tumor zwar initial meist gut an, aber Rezidive stellen sich meist sehr schnell ein und führen innerhalb weniger Monate zum Tod.

Da sich in den letzten beiden Jahrzehnten hier kaum Fortschritte ergeben haben, werden große Hoffnungen in die neuen Immuntherapien gesetzt: Das SCLC zeichnet sich nämlich durch hohe Mutationsraten aus und sollte deshalb gut auf Immuncheckpoint-Inhibitoren ansprechen (Nature 2015; 524: 47-53; DOI: 10.1038/nature14664). Eine erste Zulassung ist in Europa auch bereits für den PD-L1-Checkpoint-Inhibitor Atezolizumab erfolgt, der in Kombination mit Carboplatin und Etoposid bei erwachsenen Patienten zur Erstlinien­behandlung des ES-SCLC gegeben werden kann (N Engl J Med 2018; 379: 2220-9; DOI: 10.1056/NEJMoa1809064).

Auch eine Monotherapie mit Pembrolizumab hat beim metastasierten SCLC in späten Therapielinien eine anhaltende Wirkung auf den Tumor gezeigt, was vor etwa einem Jahr zur Zulassung in dieser Indikation in den USA führte. In der Phase-III-Studie KEYNOTE-604 wurde Pembrolizumab nun in der Erstlinien-Situation in Kombination mit einer Chemotherapie gegen die alleinige Chemotherapie erprobt )ClinicalTrials.gov No. NCT03066778).

Eingeschlossen in diese Studie wurden 453 Patienten mit nicht vorbehandeltem, fortgeschrittenem SCLC (Extensive stage, ES-SCLC) und ohne unbehandelte Hirnmetastasen, wie Charles Rudin, New York, beim ASCO-Kongress erläuterte. Sie erhielten vier Zyklen einer Chemotherapie aus Etoposid und einem Platinsalz und wurden außerdem im Verhältnis 1 : 1 randomisiert, zusätzlich für bis zu zwei Jahre Pembrolizumab (200 mg alle drei Wochen) oder ein Placebo zu bekommen. Je nach Ermessen der behandelnden Ärzte konnten Patienten, die nach dem vierten Zyklus angesprochen hatten, eine prophylaktische Hirnbestrahlung erhalten. Primäre Endpunkte waren Gesamt- und progressionsfreies Überleben in der Intention-to-treat-Population, sekundäre Endpunkte das Ansprechen, die Dauer des Ansprechens und die Sicherheitsparameter.

Im Pembrolizumab-Arm hatten 14 der Patienten, im Kontrollarm 10% zu Beginn Hirnmetastasen, 12% beziehungsweise 14% erhielten eine kranielle Radiotherapie. Bei der zweiten geplanten Interimsanalyse nach median 13,5 Monaten war Pembrolizumab beim progressionsfreien Überleben signifikant überlegen mit median 4,5 versus 4,3 Monaten, aber einer Hazard Ratio von 0,74 (p = 0,0023). Zum Zeitpunkt der finalen Analyse nach median 21,6 Monaten war auch beim Gesamtüberleben eine Überlegenheit zu erkennen mit median 10,8 versus 9,7 Monaten (HR 0,80), die aber mit einem p-Wert von 0,0164 den vorab festgelegten Wert für statistische Signifikanz (p = 0,0128) noch nicht erreicht hatte.

In einer Post-hoc-Analyse nur der tatsächlich nach Protokoll behandelten Patienten lag die Hazard Ratio bei 0,78 und der p-Wert mit 0,0124 knapp unterhalb der Signifikanzgrenze. Der Kurvenverlauf ist typisch für Studien mit Checkpoint-Inhibitoren: Zu Beginn zeigt sich kaum ein Unterschied, was auch die fast deckungsgleichen Medianwerte erklärt, aber längerfristig trennen sich die Kurven deutlich voneinander, sodass nach zwei Jahren die Überlebensrate im Pembrolizumab-Arm doppelt sich hoch ist wie im Kontrollarm (23,0% vs. 11,3%). Es schienen sämtlich untersuchten Subgruppen von der Immuntherapie zu profitieren – mit Ausnahme der Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn, wo kein Unterschied zwischen den beiden Therapieregimes zu erkennen war.

Auch bei den Ansprechraten zum finalen Analysezeitpunkt war Pembrolizumab mit 71% versus 62% dem Placeboarm überlegen, die mediane Dauer des Ansprechens lag bei 4,2 versus 3,7 Monaten. Das Nebenwirkungsprofil war wie erwartet: Grad-3–4-Toxizitäten traten bei 77% versus 75% der Pateinten auf, Grad-5-Nebenwirkungen bei 6% versus 5%, und 15% bzw. 6% der Patienten mussten die Therapie wegen Nebenwirkungen abbrechen.

Kongress-Highlights

Alle Berichte vom ASCO auf www.aerzteblatt.de/asco2020

Die Kombination aus Pembrolizumab und einer klassischen SCLC-Chemotherapie aus Etoposid und Platin, so Rudin, verlängert also beim fortgeschrittenen, aber unbehandelten SCLC definitiv das progressionsfreie und sehr wahrscheinlich auch das Gesamtüberleben – bei akzeptabler Toxizität. Die Ergebnisse erschienen zeitgleich mit der Präsentation beim ASCO-Kongress auch als Vollpublikation (J Clin Oncol 2020, May 29; DOI: 10.1200/JCO.20.00793). © jfg/aerzteblatt.de

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