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Metastasiertes Her2+ Mammakarzinom: „Quantensprung“ durch Antikörperkonjugat Trastuzumab-­Deruxtecan

Freitag, 24. September 2021

/SciePro, stock.adobe.com

Berlin/Köln – Die Therapie mit dem Antikörper-Wirkstoff-Konjugat Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) könnte für Patientinnen mit progredientem, metastasierten Her2-positiven (Her2+) Mammakarzinom einen Quantensprung bedeuten: das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) ist unter einer T-DXd-Monotherapie bei einer Nachbeobachtung bis zu 28 Monaten noch nicht erreicht (mediane Nachbeob­achtung: 16,2 Monate).

In der Vergleichsgruppe, die Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) erhielt, lag das mediane PFS bei 6,8 Monaten (mediane Nachbeobachtung: 15,3 Monate). Die Rate des PFS für 12 Monate betrug 75,8 % unter T-DXd und 34,1 % bei einer Behandlung mit T-DM1.

Die Hazard Ratio von 0,28 für einen Progress und einem p-Wert von 7,8 x 10-22 (T-DXd- vs. T-DM1) sei in dieser Indikation ungewöhnlich, so der Expertenkommentar bei der Präsentation der Phase-3-Stu­dien­daten während der Jahrestagung der European Society of Medial Oncology (ESMO). Kurz zuvor hatte Javier Cortés, Professor am Internationalen Brustkrebszentrum in Barcelona, die Interimsanalyse der prospektiv randomisierten offenen DESTINY-Breast03-Studie in einer Presidential Session vorgestellt (Annals of Oncology 2021; DOI: 10.1016/annonc/annonc741).

„Praxisverändernde Daten“

„Eine solche hohe Wirksamkeit wie die von Trastuzumab-Deruxtecan ist für diese Patientenpopulation bislang nicht erreicht worden“, sagte Shanu Modi vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York, die die Ergebnisse der DESTINY-Studie für die ESMO diskutierte. „Auch die Raten des Gesamtan­sprechens und der kompletten Response sind bei einer Therapie mit T-DXd circa doppelt so hoch wie unter T-DM1.“

Und obwohl es in der DESTINY-Breast03-Studie bislang noch keine signifikanten Unterschiede im Gesamtüberleben gebe, sollte Trastuzumab-Deruxtecan als Monotherapie neue Zweitlinienbehandlung in dieser Indikation werden.“

ESMO-Präsidentin Solange Peters, Professorin am Centre Hospitalier Universitaire Vadois in Lausanne, hatte ebenfalls von „praxisverändernden Daten“ gesprochen.

Für die Erstlinientherapie des inoperablen oder metastasierten Her2+ Mammakarzinoms wird interna­tional und auch in Deutschland eine duale Her2-Blockade mit Trastuzumab plus Pertuzumab in Kombi­nation mit einem Taxan empfohlen, in der Zweitlinie Trastuzumab-Emtansin als Einzelsubstanz.

Für T-DXd hatte schon die einarmige Phase-2-Studie DESTINY-Breast01 eine hohe Effektivität ergeben: bei nicht resezierbarem oder metastasiertem Her2-positivem Brustkrebs nach mindestens 2 gegen Her2-gerichteten Therapien (Lancet Oncol 2019; DOI: 10.1016/S1470-2045(19)30097-X). Deshalb wurden T-DXd und T-DM1 in der Nachfolgestudie DESTINY-Breast03 Kopf an Kopf verglichen.

Info: Die Antikörperkonjugate Trastuzumab-Emtansin (T-DM1) und Trastuzumab-Deruxtecan (T-DXd) sind an denselben monoklonalen Antikörper gekoppelt. Nach Andocken von Trastuzumab an den Her2-Rezeptor wird dieser zusammen mit dem Antikörperkonjugat von der Her2+ Zelle endozytiert, der Komplex abgebaut und dabei das Zytostatikum Mertansin (DM1), ein Spindelgift, oder der Topoisomerasehemmer Deruxtecan (DXd) in der Zelle freigesetzt. Bei T-DXd ist die Wirkstoff-zu-Antikörper-Relation aber mehr als doppelt so hoch wie bei T-DM1. Im Konjugat T-DXd ist der Wirkstoff außerdem über einen tumorselektiven Linker an den Antikörper gekoppelt, bei T-DM1 nicht. Bei der Freisetzung von DXd entsteht ein Bystander-Effekt, indem Deruxtecan von Nachbarzellen aufgenommen werden kann, bei DM1 gibt es diesen Bystander-Effekt nicht.

In die DESTINY-Breast03-Studie sind 524 Patientinnen mit inoperablem oder metastasiertem Mamma­karzinom (Her2+) aufgenommen worden, die mit Trastuzumab und taxanhaltiger Chemotherapie für dieses Stadium vorbehandelt waren. Die Erkrankung war während der adjuvanten Behandlung progre­diert oder in einem Zeitraum von < 6 Monaten nach Therapieende. Nach Randomisierung erhielt eine Gruppe alle 3 Wochen 5,4 mg/kg T-DXd (n = 261) und die 2. T-DM1 (3,6 mg/kg alle 3 Wochen; n = 263). Die Studie wurde vorzeitig entblindet.

Der primäre Endpunkt, das PFS, wurde nicht nur für die Gesamtgruppe, sondern auch für alle Subgruppen mit hoher Signifikanz erreicht. So lagen die Hazard Ratios für einen Progress auch bei viszeralen Metastasen, bei Hirnmetastasen oder bei mindestens 2 vorangegangenen Therapielinien inklusive Pertuzumab zwischen 0,28 und 0,37.

Die Gesamtansprechraten betrugen 79,7 % im T-DXd-Arm und 34,2 % unter T-DM1, die Raten des kompletten Ansprechens 16,1 % vs. 8,7 %, des partiellen Ansprechens 63,6 % vs. 25,5 % und der Progression 1,1 % vs. 17,5 % (jeweils T-DXd vs. T-DM1). Im T-DXd-Arm starben 33 Teilnehmerinnen und im T-DM1-Arm 53 im Beobachtungszeitraum, die nominellen Unterschiede im Gesamtüberleben waren aber bislang nicht signifikant.

Über eine therapiebedingte interstitielle Lungenerkrankung (ILD) wurde bei 10,5 % der Teilnehmerinnen des T-DXd-Arms berichtet, die meisten ILD aber waren leicht und es gab keine Grad 4/5-Erkrankungen. „Eine potenzielle ILD sollte möglichst früh diagnostiziert werden“, sagte Modi. Seit die Leitlinien zum Toxizitätsmanagement 2019 überarbeitet worden seien, gebe es jedoch deutlich weniger ILD in diesem Setting.

Wirksamere Substanz zuerst

Nach Meinung von Modi sollte nun T-DXd als Monotherapie in der Zweitlinie den bisherigen Standard T-DM1-Mono ablösen. „Wir sollten das wirksamere Medikament zuerst geben“, sagte Modi. T-DM1 würde dadurch in die Drittlinie rücken, die optimalen Therapiesequenzen müssten aber noch untersucht werden. Trastuzumab-Deruxtecan ist auf Basis der DESTINY-Breast01-Studiendaten als Monotherapie in Europa zugelassen worden. © nsi/aerzteblatt.de

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