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Medizin

CLL: Bei Gabe von BTK-Inhibitor auf kardiale Risikofaktoren achten

Dienstag, 28. Dezember 2021

Typisch für die CLL ist die Vermehrung von B Lymphozyten im Blut. /Sebastian Kaulitzki adobe.stock.com

Atlanta – Die Immunchemotherapie wird bei der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) zunehmend von Kombinationen mit zielgerichteten Medikamenten abgelöst. Eine weitere Phase-3-Studie, die britische FLAIR-Studie, zeigt, dass bei der klassischen Erstlinientherapie aus Rituximab, Fludarabin und Cyclophosphamid die Chemotherapie durch den BTK-Inhibitor Ibrutinib ersetzt werden kann, mit dem Patienten mit unmutiertem IGHV sogar besser abschneiden und insgesamt weniger Nebenwirkungen auftreten.

Vorsicht ist allerdings bei Patienten mit hypertensiver oder kardialer Anamnese geboten, vor allem wenn sie ACE-Hemmer einnehmen, wie bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in Atlanta berichtet wurde.

Die wirksamste der klassischen Chemoimmuntherapien für die neu diagnostizierte CLL ist die Kombina­tion aus dem CD20-Antikörper Rituximab und den Zytostatika Fludarabin und Cyclophosphamid (FCR), die vor mehr als 10 Jahren mit der CLL8-Studie der Deutschen CLL-Studiengruppe etabliert wurde (The Lancet, 2010; DOI: 10.1016/S0140-6736(10)61381-5).

Da sie reichlich Toxizität entfaltet, wird sie mehr und mehr durch neuere, zielgerichtete Therapien ersetzt, die außerdem in bestimmten Risikogruppen besser wirksam sind. In einer großen britischen Phase-3-Studie wurde FCR randomisiert mit der Kombination aus Ibrutinib, dem 1. verfügbaren Inhibitor der Brutontyrosinkinase (BTK), und Rituximab verglichen. Beim ASH-Kongress präsentierte Peter Hillmen vom St. James´s University Hospital in Leeds die 1. Interimsanalyse der FLAIR-Studie.

In der Studie wurden zwischen 2014 und 2018 in 113 Zentren in Großbritannien 771 Patienten mit zuvor unbehandelter, aber therapiepflichtiger CLL randomisiert, entweder 6 Zyklen FCR oder 6 Dosen Rituximab und bis zu 6 Jahre lang den irreversiblen BTK-Inhibitor Ibrutinib zu erhalten.

Über 75-jährige Patienten und solche mit mehr als 20 % Zellen mit 17p-Deletion waren ausgeschlossen. Primärer Endpunkt war das durch die Prüfärzte bestimmte progressionsfreie Überleben (PFS). Die 1. Interimsanalyse war vorgesehen nach entweder 191 PFS-Ereignissen in beiden Armen oder 109 Ereignissen im FCR-Arm alleine. Sie wurde im Mai 2021 begonnen.

Nach median 52,7 Monaten Nachbeobachtungszeit war der Medianwert des PFS im Ibrutinibarm noch nicht erreicht, im FCR-Arm betrug er 67 Monate; das Risiko für Progression oder Tod war um 56 % reduziert (Hazard Ratio 0,44; p < 0,001). Signifikant war der Unterschied aber nur für die 53 % der Patienten mit einem prognostisch ungünstigen unmutierten IGHV-Status (HR 0,41; p < 0,001), die unter FCR auch in der CLL8-Studie schon deutlich schlechter abgeschnitten hatten. Für Patienten mit mutier­tem IGHV war mit einer Hazard Ratio von 0,66 auch eine Differenz erkennbar, die aber statistisch nicht signifikant ausfiel (p = 0,179).

Mit 29 Todesfällen im FCR- und 30 im Ibrutinibarm war beim Gesamtüberleben kein Unterschied zu sehen (HR 1,01; p = 0,956). Der Grund dafür ist relativ offensichtlich, so Hillmen: Im Vergleich zu früheren britischen Studien mit FCR war die 4-Jahres-Überlebensrate unter der Chemoimmuntherapie in FLAIR deutlich besser (94,5 % vs. 84,2 %); das liegt vor allem daran, dass insgesamt 88 % der Patienten im FCR-Arm nach dieser Therapie weitere, zielgerichtete Therapien erhalten haben, die in den früheren Studien noch nicht verfügbar gewesen waren. Diese hochwirksamen Zweitlinientherapien erhöhen die Über­lebens­chancen nach Chemoimmuntherapie erheblich.

Ibrutinib plus Rituximab ist auch deutlich besser verträglich als FCR, zumindest im Hinblick auf schwere Nebenwirkungen wie Infektionen (27,1 % vs. 33,6 %) und hämatologische Toxizitäten (10,7 % vs. 19,8 %). Dagegen waren schwere kardiale Nebenwirkungen unter dem BTK-Inhibitor fast 8 Mal häufiger (8,3 % vs. 1,1 %): So fielen 8 von insgesamt 10 plötzlichen oder kardialen Todesfällen in den Ibrutinibarm.

Um die Gründe dafür genauer zu eruieren, wurde eine separate Subgruppenanalyse durchgeführt, die ebenfalls von Hillmen präsentiert wurde:

Kardiale Nebenwirkungen wie Hypertonus, Vorhofflimmern und Todesfälle sind bekannte Komplika­tionen, die selten, aber mit erhöhter Frequenz unter Ibrutinib auftreten. Um mögliche Risikofaktoren zu identifizieren, wurden die FLAIR-Daten auf entsprechende Merkmale der Patienten hin untersucht. Dabei zeigte sich, so Hillmen, dass bei 7 der 8 plötzlichen oder kardialen Todesfälle im Ibrutinibarm anamnes­tisch ein Hypertonus und/oder eine kardiale Störung vorgelegen hatte; das relative Risiko für Tod war hier gegenüber Patienten ohne derartige Anamnese um den Faktor 23,6 erhöht (p = 0,0003). Bei sämt­lichen 3 Patienten, die obduziert wurden, fand sich eine hypertensive Kardiomyopathie und/oder eine koronare Herzkrankheit. Bei Patienten ohne diese Risikofaktoren lag das Risiko für plötzlichen oder kardialen Tod unter Ibrutinib/Rituximab bei 0,3 % (1 Fall unter 291 Patienten).

24 % der Patienten im Ibrutinib- und 22 % im FCR-Arm nahmen zu Studienbeginn Antihypertensiva oder andere Herzmedikamente ein. Insbesondere ACE-Hemmer scheinen hier kritisch zu sein: Alle 7 plötzlich oder aus kardialen Gründen verstorbenen Patienten im Ibrutinibarm hatten sie zu Studienbeginn eingenommen; 2 dieser Patienten hatten im Verlauf wegen eines auftretenden Hustens von ACE-Hemmern auf Angiotensin-2-Rezeptorblocker gewechselt.

Auch wenn die Patientenzahlen niedrig sind und diese Ergebnisse in weiteren mit Ibrutinib behandelten Kollektiven bestätigt werden müssen, so Hillmen, sollte man bei Patienten mit einer kardialen oder hypertensiven Anamnese, die ACE-Hemmer einnehmen, Nutzen und Risiken einer Behandlung mit Ibrutinib sehr sorgfältig abgewägen. © jfg/aerzteblatt.de

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