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Aggressive Non-Hodgkin-­Lymphome: CAR-T-Zellen bei Hochrisikoformen in der Erstlinie anwenden?

Dienstag, 21. Dezember 2021

/David A Litman, stock.adobe.com

Atlanta – Aggressive Non-Hodgkin-Lymphome sind prinzipiell in den meisten Fällen heilbar, aber ein Rezidiv nach der initialen Therapie ist mit einer ungünstigen Prognose assoziiert. Das trifft auch auf Hochrisikolymphome zu, für die auch das Ansprechen auf die gängigen Erstlinientherapien weniger zuverlässig ist als für die durchschnittlichen Erkrankungen.

Bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in Atlanta wurde eine Phase-2-Studie präsentiert, in der ein CAR-T-Zellpräparat in der Erstlinientherapie von aggressiven Hochrisiko­lymphomen hohe Ansprechraten erbrachte.

Großzellige B-Zell-Lymphome (LBCL) mit hohem Risiko haben schon nach der Erstlinientherapie, die bei aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen gewöhnlich aus einer Immunchemotherapie mit Rituximab und CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison) besteht, eine schlechte Prognose.

Ähnliches gilt für „normale“ aggressive Lymphome im Rezidiv bzw. bei Refraktärität. In dieser Situation sind nach mindestens 2 vorangegangenen Therapien chimäre Antigenrezeptorzellen (CAR-T-Zellen) zugelassen, die das CD19-Antigen auf den Lymphomzellen erkennen und für jeden Patienten individuell aus seinen eigenen T-Lymphozyten hergestellt werden müssen. Ein solches Präparat, Axicabtagene Ciloleucel (Axi-Cel), ist bislang zur Behandlung rezidivierter oder refraktärer LBCL zugelassen, bei denen wenigstens 2 Therapien versagt haben. Langzeitdaten dazu zeigen eine 5-Jahres-Überlebensrate von 43 %, wie Caron Jacobson ebenfalls beim ASH-Kongress berichtete.

In der multizentrischen Phase-2-Studie ZUMA-12 untersuchten Hämatologen aus nordamerikanischen, australischen und französischen Zentren die Wirkung von Axi-Cel in der Erstlinie, wie Sattva Neelapu vom Department of Lymphoma and Myeloma am M.D. Anderson Cancer Center in Houston beim ASH-Kongress berichtete.

Eingeschlossen wurden bislang 42 Patienten mit Hochrisiko-LBCL, wobei ein hohes Risiko durch eine Double- oder Triple-hit-Histologie (MYC- und BCL2-Mutationen und/oder BCL6-Translokationen) oder einen IPI-Score (International Prognostic Index) von ≥ 3 sowie eine positive Positronenemissions­tomografie nach 2 Zyklen einer gängigen Immunchemotherapie definiert war. Nach der Leukapherese zur Gewinnung autologer T-Zellen erhielten sie eine Konditionierung aus Cyclophosphamid und Fludarabin und daraufhin die transduzierten CAR-T-Zellen infundiert. Primärer Endpunkt war die Rate an Komplettremissionen anhand der Lugano-Kriterien (DOI: 10.1200/JCO.2013.54.8800).

40 der Patienten wurden bislang mit den Zellen infundiert, von denen bei 37 in einem zentralen Labor eine Double- oder Triple-hit-Histologie oder ein IPI-Score von ≥ 3 bestätigt werden konnte. Diese Patienten wiesen nach median 15,9 Monaten (mindestens 6 Monate) eine Ansprechrate von 89 % auf, davon 78 % Komplettremissionen, die median 1 Monat nach Infusion der Zellen auftraten. Bei 73 % aller auswertbaren Patienten hielt das Ansprechen zum Zeitpunkt der Auswertung noch an. Die Medianwerte für die Dauer des Ansprechens, ereignisfreies, progressionsfreies und Gesamtüberleben waren noch nicht erreicht; die 12-Monatsraten für diese Parameter lagen bei 81 %, 73 %, 75 % und 91 %.

Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher gab es bei 85 % der Patienten, am häufigsten (68 %) Zytope­nien. 3 Patienten erlitten ein Zytokin-Release-Syndrom (CRS) vom Grad ≥ 3 und 9 Patienten neurolo­gische Toxizitäten (ICANS) dieser Schweregrade. CRS traten im Median 4, ICANS im Median 9 Tage nach der Infusion der Zellen auf und dauerten im Median 6 bzw. 7 Tage an. Bis auf 1 Fall von persistierendem Tremor waren alle diese Toxizitäten reversibel, wobei zum Teil der Interleukin-6-Rezeptor-Antagonist Tocilizumab eingesetzt wurde.

Die Spitzenkonzentration der CAR-T-Zellen lag bei allen Patienten zusammen bei median 36 Zellen/µl und wurde median 8 Tage nach Infusion erreicht. T-Zellen mit einem CCR7+CD45RA+-Phänotyp, die in früheren Studien mit einer stärkeren Expansion der CAR-T-Zellen assoziiert waren (Blood Advances, 2020; DOI: 10.1182/bloodadvances.2020002394], wurden in der ZUMA-12-Studie häufiger beobachtet als beim rezidivierten oder refraktären LBCL in der ZUMA-1-Studie (NEJM, 2017; DOI: 10.1056/NEJMoa1707447).

Es scheint sich zu lohnen, so Neelapu, CAR-T-Zellen bei Hochrisikopatienten in der Erstlinie einzusetzen: Die kompletten Ansprechraten sind hoch, und vor allem dauerten die Remissionen bei mehr als 70 % der Patienten noch nach 16 Monaten an, ohne dass in dieser frühen Therapielinie mehr oder neue Neben­wirkungen aufgetreten wären. Auf jeden Fall sollte es sich lohnen, diese Initialtherapie in bestimmten Fällen in weiteren Studien zu testen. © jfg/aerzteblatt.de

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