Mantelzelllymphom des älteren Patienten: Zur Erhaltungstherapie Rituximab mit Lenalidomid kombinieren

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Atlanta – Das Mantelzelllymphom zählt je nach Ausprägung mehr zu den indolenten oder zu den aggressiven Non-Hodgkin-Lymphomen und ist im Prinzip nach wie vor nicht heilbar. Behandelt wird es in der Erstlinie meist mit einer Chemoimmuntherapie, bei jüngeren Patienten gefolgt von einer autologen Stammzelltransplantation (ASCT); bei älteren Patienten führt die Erhaltungstherapie mit dem CD20-Antikörper Rituximab zu einer Verlängerung der Remissionsdauer, aber letztlich rezidivieren nahezu alle Patienten wieder.

Welche Rolle bei älteren Patienten, die nicht für eine ASCT infrage kommen, die Zusammensetzung der Erhaltungstherapie spielt, untersuchte eine europäische Phase-3-Studie, die bei der Jahrestagung der American Society of Hematology (ASH) in Atlanta präsentiert wurde.

Der Immunmodulator Lenalidomid hat sich in der rezidivierten oder refraktären Situation beim Mantel­zelllymphom in Kombination mit Rituximab (R2) als besonders aktiv erwiesen, ist aber derzeit nur in Monotherapie zugelassen. In der Phase-3-Studie MCL R2 Elderly des European Mantle Cell Lymphoma Network wurden zum einen 2 verschiedene Induktionstherapien verglichen; Responder auf die Induktion erhielten in einer 2. Randomisierung eine Erhaltungstherapie entweder mit Rituximab alleine oder in Kombination mit Lenalidomid. Die Ergebnisse hierzu stellte beim ASH-Kongress Vincent Ribrag vom Institut Gustave Roussy in Villejuif vor.

Von den 624 ursprünglich eingeschlossenen Patienten hatten 514 auf die Induktionstherapien angesprochen, davon 41 % mit einer kompletten Remission, und 495 von ihnen konnten bezüglich der Erhaltungstherapie randomisiert werden. Nach median 2,1 Jahren Nachbeobachtungsdauer ab Beginn der Erhaltungstherapie hatte der R2-Arm beim primären Endpunkt progressionsfreies Überleben signifikant besser abgeschnitten: 76,6 % der Patienten waren hier nach 2 Jahren progressionsfrei am Leben, im Kontrollarm unter Rituximab alleine nur 60,8 % (p = 0,0003). Beim Gesamtüberleben gibt es bislang mit 87,3 % versus 85,8 % keinen signifikanten Unterschied.

Unter der R2-Erhaltung gab es signifikant mehr Toxizitäten vom Grad 3 oder höher, darunter Neutro­penien (50,0 % vs. 18,8 %), Atemwegsinfekte (5,5 % vs. 0,8 %) und Hauttumoren (5,5 % vs. 2,0 %). Bei fast der Hälfte der Patienten im experimentellen Arm musste die Lenalidomiddosis wenigstens 1 Mal reduziert werden.

Ein sekundärer Endpunkt der MCL R2 Elderly-Studie war die Eradikation der minimalen Resterkrankung (MRD) durch die Induktions- bzw. – sofern sie danach noch persistiert hatte – Erhaltungstherapie. Der prognostische Wert der MRD-Bestimmung beim Mantelzelllymphom ist bereits in einer Reihe von Studien bei jüngeren, für eine autologe Stammzelltransplantation geeigneten Patienten demonstriert worden; ihr Nachweis gestattet die präemptive Behandlung von Rezidiven, bevor sie klinisch in Erscheinung treten.

In der MCL R2 Elderly-Studie wurde die MRD bei Diagnose, während der Hälfte bzw. am Ende der Induktionstherapie sowie während der Erhaltungstherapie alle 6 Monate aus peripherem Blut und/oder Knochenmark bestimmt. Die Sensitivität des verwendeten PCR-Assays lag bei 10^-4–10^-5, wie Marie-Helene Delfau von der Universität in Creteil, Frankreich, in einem weiteren Vortrag während des ASH-Kongresses erläuterte.

Nach Ende der Induktionstherapie waren 39 % der Patienten MRD-positiv. MRD-Positivität war mit einem deutlich kürzeren progressionsfreien Überleben assoziiert (median 2,7 vs. 4,7 Jahre bei MRD-Negativität; Hazard Ratio 1,78; p = 0,0002). Bezüglich der Erhaltungstherapie hingegen wirkte sich der MRD-Status nur unter dem R2-Protokoll dergestalt aus, dass hier nach 2 Jahren 84,3 % der MRD-negativen, aber nur 61,6 % der MRD-positiven Patienten progressionsfrei am Leben waren (HR 3,0; p < 0,0001), während im R-Arm mit 64,8 % versus 61,7 % kein Unterschied festzustellen war.

Der hohe prognostische Wert des MRD-Status nach Ende der Induktion gilt also nur für Patienten, die eine R2-Erhaltung bekommen. Hypothetisch bleibt im Augenblick so Delfau, ob sich dahinter sehr niedrige, mit den verwendeten Methoden nicht nachweisbare Mengen an restlichen Lymphomzellen verbergen, die durch das zusätzliche Lenalidomid in der Erhaltungstherapie kontrolliert werden können.

Ebenso bleibt abzuwarten, wie die Prognose der Patienten bei längerer Nachbeobachtung im Anschluss an die Erhaltungstherapie sein wird. Unter der Erhaltung MRD-positive Patienten haben jedenfalls weiterhin ein hohes Rezidivrisiko, unabhängig von der Art der Erhaltungstherapie. © jfg/aerzteblatt.de