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Barrett-Ösophagus: PPI und ASS erzielen chemopräventive Wirkung in Studie

Montag, 30. Juli 2018

/magicmine, stockadobecom

Dublin – Eine hochdosierte Behandlung mit dem Protonenpumpeninhibitor (PPI) Esomeprazol hat in einer randomisierten Studie die Prognose von Patienten mit einem Barrett-Ösophagus verbessert. Der Effekt konnte laut der im Juni auf der Tagung ASCO 2018 vorgestellten und jetzt im Lancet (2018; doi: 10.1016/S0140-6736(18)31388-6) publizierten Studie durch die gleichzeitige Einnahme von Acetylsalicylsäure (ASS) noch verbessert werden.

Der Barrett-Ösophagus ist die wichtigste Ursache für das Adenokarzinom des unteren Ösophagus, dessen Inzidenz sich in den letzten vier Jahrzehnten verzehnfacht hat. Der Barrett-Ösophagus ist in der Regel Folge einer gastroösophagealen Refluxkrankheit (GERD), die heute mit PPI behandelt wird. Die frühzeitige Therapie von GERD vermeidet einen Barrett-Ösophagus und damit auch ein Adenokarzinom.

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Ob diese Chemoprävention auch noch effektiv ist, wenn es bereits zur Präkanzerose Barrett-Ösophagus gekommen ist, war bislang unklar. Die britische Krebsstiftung Cancer Research UK hat – mit finanzieller Unterstützung des Esomeprazol-Herstellers – hierzu eine Chemopräventionsstudie durchgeführt, an der 2.557 Patienten mit einer endoskopisch nachgewiesenen Barrett-Läsion von mindestens 1 Zentimeter Ausdehnung teilnahmen.

Der „Aspirin and Esomeprazol Chemoprevention in Barrett’s metaplasia Trial“ (AspECT) hat gleichzeitig die präventive Wirkung von ASS untersucht – das über die Hemmung der Cyclooxygenase eine krebspräventive Wirkung erzielen könnte. Die Studie hat in einem 2-x-2-Design die Patienten auf 4 Gruppen aufgeteilt, in denen sie mit Esomeprazol in der hohen Tagesdosis von 2 x 40 mg Esomeprazol oder in der niedrigen Tagesdosis von 1 x 20 mg Esomeprazol behandelt wurden, jeweils kombiniert mit 300 mg ASS in Großbritannien (325 mg in Kanada) oder kein ASS. Eine Placebogruppe wurde als unethisch eingestuft, da die meisten Patienten bereits vor Studienbeginn zur symptomatischen Behandlung der GERD ein PPI erhalten hatten.

Ursprünglich sollten 5.000 Patienten an der Studie teilnehmen. Doch nachdem in den ersten Jahren keine protektive Wirkung erkennbar war, verlor der Sponsor das Interesse. Man einigte sich auf den Kompromiss, die Teilnehmerzahl zu halbieren, dafür aber die Beobachtungszeit auf 10 Jahre zu verlängern.

Wie Janusz Jankowski vom Royal College of Surgeons in Dublin jetzt berichtet, wurde nach 7 Jahren ein signifikanter Vorteil erkennbar. Nach im Durchschnitt 8,9 Jahren ist es unter der hochdosierten PPI-Dosis bei 139 von 1.270 Patienten zu einer High-Grade-Dysplasie, zum Ösophaguskarzinom oder zum Tod gekommen gegenüber 174 Ereig­nissen bei 1.265 Patienten, die PPI in der niedrigen Dosis eingenommen hatten. Die Forscher ermitteln eine Time Ratio von 1,27, die mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 1,01 bis 1,58 statistisch signifikant ist. Dies entspricht einem Aufschub des Ereignisses von 8 auf 10,2 Jahre.

Die Kombination mit ASS verstärkte die chemopräventive Wirkung. In der Gruppe, die hochdosiertes PPI mit ASS kombinierte, kam es zu 52 Ereignissen bei 572 Teilnehmern. In der Gruppe mit niedrigdosiertem PPI ohne ASS waren es dagegen 99 Ereignisse bei 699 Teilnehmern. Dies ergibt eine Time Ratio von 1,59 (1,14–2,23).

Die Ergebnisse wären klinisch durchaus relevant. Jankowski ermittelte eine Number needed to treat (NNT) von 34 Patienten, auf die ein Ereignis unter einer hochdosierten PPI-Behandlung gegenüber einer niedrigdosierten PPI-Behandlung vermieden würde. Für ASS betrug die NNT 43.

Die Behandlung wurde erstaunlich gut vertragen. Für PPI ist dies bekannt – obwohl die Sicherheit hinsichtlich von Darminfektionen zuletzt infrage gestellt wurde und eine Studie sogar auf ein erhöhtes Risiko auf ein Ösophaguskarzinom hingewiesen hat (Aliment Pharmacol Ther 2014; 39: 984–91).

Aber auch die relativ hohe ASS-Tagesdosis von 300 mg wurde offenbar gut vertragen. Von den 28 Nebenwirkungen von Grad 3 bis 5 wurden 15 auf die Einnahme von ASS und 13 auf die Einahme des PPI zurückgeführt. Bei 7 Patienten kam es zu schweren gastrointestinalen Blutungen, der am meisten gefürchteten Komplikation einer ASS-Behandlung.

Welche Konsequenzen die Leitlinien aus den Ergebnissen ziehen werden, bleibt abzuwarten. Ignorieren lässt sich die bisher größte Studie zur Chemoprävention des Ösophaguskarzinoms sicherlich nicht. Eine Konsequenz könnte die Empfehlung einer höheren PPI-Dosis zur Behandlung von GERD bei nachgewiesenem Barrett-Ösophagus sein.

Die Empfehlung zur Chemoprävention mit ASS wird von den Leitlinien bisher sehr zurückhaltend gegeben, da die Sorge um eine Zunahme von Todesfällen durch gastrointestinale Blutungen groß ist. Zu bedenken ist hier, dass die Teilnehmer der Studie, die zu Beginn der Studie Mitte 50 waren, inzwischen ein Alter erreichen, in dem Todesfälle durch Darmblutungen stark ansteigen. © rme/aerzteblatt.de

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