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„Ärzten erspart die ganzheitliche Molekulardiagnostik in der Zukunft möglicherweise einen halben Tag Literaturrecherche“

Donnerstag, 8. März 2018

Berlin – An der Charité in Berlin profitieren einige Kinder mit Krebs von einer klinischen Datenintelligenz. Die Therapieempfehlung resultiert aus einer Kombination aus Gendiagnostik und der Analyse von mehr als 100 weltweiten Wissensdatenbanken. Ob diese Empfehlung in der Zweitlinientherapie zum Einsatz kommt, entscheiden Ärzte im Tumorboard. Für das Projekt „Präzisionsmedizin in der Kinderonkologie“ hat die Charité einen Kooperationsvertrag mit der Techniker Krankenkasse (TK) und der Molecular Health GmbH abgeschlossen. Seit November 2017 ist auch die Kaufmännische Krankenkasse (KKH) dem IV-Vertrag beigetreten. 

Fünf Fragen an Andrej Lissat, Facharzt für Kinderheil­kunde m. S. Pädiatrische Hämatologie und Onkologie an der Charité – Universitätsmedizin Berlin.

DÄ: Seit wann arbeiten Sie mit klinischer Daten­intelligenz beziehungsweise molekularer Diagnostik
Andrej Lissat: Mit Techniken wie PCR, FISH und der Sequenzierung einzelner Gene ist die Molekular­diagnostik bereits seit Jahren fester Bestandteil in der pädiatrischen Onkologie. Das Next Generation Sequencing (NGS) – die parallele Sequenzierung von etwa 600 Genen – ermöglicht hingegen, auch deutlich seltener auftretende genetische Aberrationen einer Entität zu diagnostizieren. Bei Kindern mit rezidivierten und refraktären Tumoren wird NGS seit etwa fünf Jahren im Rahmen klinischer Forschung angewandt. Mit dem INFORM Register und PTT2.0, die beide in Heidelberg koordiniert werden, ist Deutschland europaweit sicher führend.

An der Charité haben wir in den zurückliegenden fünf Jahren rezidivierte Tumore von circa 40 Patienten in NGS-Plattformen analysieren lassen. Etwa 20 Patienten erhielten eine zielgerichtete Therapie, die entweder im Rahmen von frühen klinischen Studien oder nach Aufklärung und Einwilligung als Off-Label-Use erfolgte. Dies ermöglichte bei vielen Patienten eine Lebensverlängerung bei guter Lebensqualität.

Der IV-Vertrag der Charité mit der TK zur Sequenzierung und automatisierten Daten­analyse startete im Mai 2017. Nach Einrichten der Infrastruktur bis November 2017 konnten wir drei Patienten analysieren und Erfahrungen mit der automatisierten Datenanalyse sammeln. Das erste molekulare Tumorboard fand im Januar in unserer Klinik statt.

DÄ: Was leistet die ganzheitliche molekulare Diagnostik, um Onkologen zu unterstützen?
Lissat: Bei der Erstlinientherapie sollte man keine Experimente machen und sich an die Empfehlungen in den Leitlinien halten. Führen etablierte antineoplastische Konzepte nicht zum Erfolg, kann die molekulargenetische Analyse mittels NGS helfen, die „Achillesfersen“ in den Tumoren zu identifizieren. Uns Ärzten erspart diese ganzheit­liche Molekulardiagnostik in der Zukunft möglicherweise einen halben Tag Literatur­recherche. Zudem findet man inzwischen auch Gensignaturen, die den Onkologen bei der Entscheidung unterstützen, Immuntherapie oder PARP-Inhibitoren einzusetzen.

Dieses Vorgehen individualisiert die Therapie für den einzelnen Patienten erheblich. Ein Ziel sollte sein, die Patienten, deren Tumore ähnliche Gensignaturen oder Aberrationen aufzeigen, in klinischen Studien zu behandeln. Dies ermöglicht, die Sicherheit der Therapie auf einem hohen Niveau zu halten. Bei Tumoren mit seltenen Genveränderungen sind wir auf multizentrische Studien angewiesen, um die Wirksam­keit einer Substanz signifikant nachzuweisen. In der Realität sind klinische Studien jedoch nicht für jeden Tumor und jede Aberration verfügbar. Daher sind wir als pädiatrische Onkologen auch auf Off-Label-Use angewiesen.

DÄ: Wie gut wird diese Form der klinischen Datenintelligenz, die Therapie­empfehlungen gibt, im Kollegium und von Patienten akzeptiert?
Lissat: Ein Kind, bei dem ein Rezidiv diagnostiziert wird und welches keine etablierte Therapie erhalten kann, hat eine sehr eingeschränkte Lebenserwartung. Das Angebot einer molekulargenetischen Diagnostik und datenbankunterstützter Therapiefindung nehmen Eltern nach Information und Aufklärung – insbesondere die Datensicherheit und gegebenenfalls auch Keimbahnbefunde werden thematisiert – gern wahr.

Viele erhoffen sich dadurch mindestens eine lebensverlängernde Therapie bei guter Lebensqualität. Dies ist je nach Genveränderung auch häufig gut erreichbar. Heilung ist hingegen nur bei äußerst wenigen Patienten ein realistisches Ziel.

In unserem Team wurde die Möglichkeit der datenbankunterstützten Analyse gut angenommen. Die Literaturrecherche wird jedoch nicht gänzlich ersetzt. Im derzeit laufenden Prozess müssen wir die angebotenen Informationen zu Therapie und Toxizität der Software MHGuide durch eigene Recherche abgleichen.

DÄ: Wo liegen Ihrer Meinung nach die größten Hürden beim Einzug von Big Data in die Onkologie?
Lissat: Aufgrund des stetig und in immer kürzeren Abständen wachsenden Wissens stellt meines Erachtens die zeitnahe Aktualisierung von Informationen in einer Software zur automatisierten Datenanalyse eine Herausforderung dar. Hier sind gute Schnittstellen zu etablierten Datenbanken mit Primärquellen erforderlich, um relevante Daten zu erfassen und irrelevante Daten zu filtern. Gefährlich wird es, wenn Filter und Algorithmen dem behandelnden Onkologen nicht bekannt oder diese geheim sind und unkritisch angewendet werden.

Eine weitere Hürde ist sicher auch die Interpretation der Ergebnisse klinischer Studien, die bei Big-Data-Analysen zur Therapiefindung automatisch angeboten werden. Hier bleibt es dabei, dass der Onkologe die Publikationen selbst lesen muss. Die Qualität von Studien unterscheidet sich teilweise erheblich und der therapeutische Nutzen einer Therapie könnte sich nach genauer Recherche als gering herausstellen. Diese Qualitätsanalyse der Publikationen ist sicher auch in Zukunft fest in ärztlicher Hand.

Zudem: Ist es ausgeschlossen, dass die Software eines Herstellers das Präparat oder die Präparateklasse einer Firma bevorzugt? Auch dies erfordert transparente Gestaltung. Trotz Pseudonymisierung, Anonymisierung sowie Verschlüsselung der Patientendaten kann eine missbräuchliche Anwendung nicht zu 100 Prozent ausgeschlossen werden. Hierüber muss man den Patienten und seine Eltern informieren. Die Entwicklung in den nächsten Jahren wird zeigen, ob diese Hürden in der Onkologie genommen werden können.

DÄ: Wie stellen Sie sich die Zukunft der molekularen Diagnostik in der Onkologie vor?
Lissat: Die molekulare Diagnostik von Tumoren führt momentan dazu, dass sich Tumorentitäten in immer weitere Subgruppen aufsplitten. Die Therapiestratifizierung wird aus diesem Grund sicher schon in der Erstlinientherapie deutlich komplexer werden. Wahrscheinlich werden wir zielgerichtete Therapien mit Chemotherapie und Immuntherapie auch schon in der Erstlinie kombinieren.

Um die Stratifizierung zu gewährleisten, wird molekulare Diagnostik in der Regelver­sorgung erforderlich sein. Sonst kann man über die zukünftige Entwicklung gern spekulieren: Die Sequenzierung wird sich vermutlich nicht auf eine festgelegte Anzahl an Genen in einem Panel beschränken. Sie wird ein Baustein sein, der um Methylierungs­analysen, Expressions­analysen, Proteomik, Metabolomik, Liquid Biopsies und In-vivo-drug-testing erweitert werden könnte.

Sobald der therapeutische Nutzen nachgewiesen ist, sollten diese den Patienten in der Regelversorgung zugänglich sein – vor allem denjenigen, die schon bei Erstdiagnose eine schlechte Prognose haben. Die Kosten für diese Analysen sind in den letzten Jahren gesunken. Ich kann mir auch vorstellen, dass die Kosten langfristig sinken. Immerhin vermeidet die Zuweisung in Subgruppen unwirksame Therapien. © gie/aerzteblatt.de

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