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Prostatakarzinom: Enzalutamid oder Apalutamid verlängern Leben in Kombination mit Androgendeprivation

Dienstag, 4. Juni 2019

/Andrey Popov, stockadobecom

Melbourne und Vancouver – Die beiden Androgenrezeptorblocker Enzalutamid und Apalutamid, die bisher bei Patienten mit metastasiertem Prostatakarzinom erst nach dem Versagen der Androgendeprivation eingesetzt werden, könnten in Zukunft auch frühzeitig als Ergänzung zur Androgendeprivation eingesetzt werden. 2 randomisierte Studien, deren Ergebnisse auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology in Chicago vorgestellt und im New England Journal of Medicine (2019; doi: 10.1056/NEJMoa1903307 und NEJMoa1903835) publiziert wurden, belegen eine lebensverlängernde Wirkung.

Die Behandlung des hormonsensitiven Prostatakarzinoms besteht im metastasierten Stadium in einer Androgendeprivation. Durch chirurgische Kastration oder eine Hormonbehandlung wird die Produktion von Testosteron unterdrückt, das der wichtigste Wachstumsfaktor für die Krebszellen ist. Abhängig von der Situation kann die Androgendeprivation mit anderen Behandlungen kombiniert werden. Dazu gehört Abirateron, das ein Enzym in der Testosteronsynthese blockiert, oder eine Chemo­therapie mit  Docetaxel. Wenn der Krebs weiter fortschreitet, werden zusätzliche Hormonbehandlungen oder Chemotherapien angewendet, die auch die Lebens­erwartung verbessern können.

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Eine weitere Möglichkeit, die Testosteronwirkung auszuschalten, ermöglichen die neuen Androgenrezeptorblocker Enzalutamid oder Apalutamid. Beide Medikamente sind bisher nur zur Behandlung eines kastrationsresistenten Prostatakarzinoms zugelassen. Meist sind dies Patienten, bei denen der Tumor zunächst durch die Androgendeprivation aufgehalten wurde, bei denen es später aber trotz niedriger Testosteronspiegel zu einem weiteren Fortschreiten gekommen war (was früher oder später bei allen Patienten der Fall ist).

Die beiden aktuellen Studien haben den Einsatz von Enzalutamid und Apalutamid in einem früheren Stadium bei Patienten untersucht, bei denen mit einer Androgen­deprivation begonnen werden soll. In beiden Studien wurde untersucht, ob eine zusätzliche Behandlung mit einem Androgenrezeptorblocker die Ergebnisse verbessert.

An der ENZAMET-Studie („Enzalutamide in First Line Androgen Deprivation Therapy for Metastatic Prostate Cancer“) nahmen in 5 Ländern (keine deutsche Beteiligung) 1.125 Männer mit hormonsensitivem metastasiertem Prostatakarzinom teil. Sie wurden nach dem Zufallsprinzip auf eine Standardtherapie oder eine zusätzliche Therapie mit Enzalutamid randomisiert. Teil der Standardtherapie war ein nichtsteroidales Antiandrogen (Bicalutamid, Nilutamid oder Flutamid). Enzalutamid wurde also mit diesen älteren Wirkstoffen verglichen. In beiden Gruppen konnten die Patienten zusätzlich eine Chemotherapie mit Docetaxel erhalten.

Primärer Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben. Wie Ian Davis und Mitarbeiter von der Monash University in Melbourne jetzt berichten, sind in der Enzalutamidgruppe bisher 102 Patienten gestorben gegenüber 143 Todesfällen in der Standardtherapie­gruppe. Die Hazard Ratio von 0,67 war mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,52 bis 0,86 statistisch signifikant. Die 3-Jahres-Überlebensrate beträgt in der Enzalutamid­gruppe 80 % gegenüber 72 % in der Standardtherapiegruppe.

Bessere Ergebnisse wurden in der Enzalutamidgruppe auch beim progressionsfreien PSA-Überleben (Hazard Ratio 0,39; 0,33 bis 0,47) und beim progressionsfreien klinischen Überleben (Hazard Ratio 0,40; 0,33 bis 0,49) beobachtet.

Die Nebenwirkungen entsprachen laut Davis den Erwartungen. In der Enzalutamid­gruppe kam es häufiger zu Abgeschlagenheit. 7 Patienten erlitten Krampfanfälle gegenüber keinem Patienten in der Standardtherapiegruppe. In der Enzalutamidgruppe wurde die Therapie häufiger wegen Nebenwirkungen abgebrochen (33 gegenüber 14 Patienten).

Unklar bleibt, ob der frühe Einsatz von Docetaxel vorteilhaft ist. Eine Subgruppen­analyse deutet darauf hin, dass es besser sein könnte, den Einsatz des Zytostatikums auf einen späteren Zeitpunkt zu verschieben. Eine endgültige Antwort steht laut Davis noch aus.

An der TITAN-Studie („Targeted Investigational Treatment Analysis of Novel Anti-androgen“) hatten in 23 Ländern (mit deutscher Beteiligung) 1.052 Patienten mit metastasiertem, kastrationssensitivem Prostatakarzinom teilgenommen. Auch in dieser Studie wurde bei allen Patienten eine Androgendeprivation (chirurgisch oder medikamentös) durchgeführt. Die Hälfte der Patienten wurde auf eine zusätzliche Behandlung mit Apalutamid randomisiert. Die anderen Patienten erhielten ein Placebo (also keine Behandlung mit einem älteren nichtsteroidalen Antiandrogen).

Die primären Endpunkte waren das radiologische progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben. Das Durchschnittsalter der Teilnehmer betrug 68 Jahre. Insgesamt 16,4 % der Patienten hatten sich einer Prostatektomie unterzogen oder wegen einer lokalisierten Erkrankung eine Strahlentherapie erhalten, und 10,7 % hatten zuvor eine Docetaxeltherapie erhalten.

Wie Kim Chi vom BC Cancer and Vancouver Prostate Centre und Mitarbeiter berichten, betrug das radiologische progressionsfreie Überleben nach 2 Jahren in der Apalutamid­gruppe 68,2 % und in der Placebogruppe 47,5 %. Die Hazard Ratio von 0,48 war mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,39 bis 0,60 signifikant.

Die 2-Jahres-Überlebensrate war in der Apalutamidgruppe mit 82,4 % ebenfalls höher als in der Placebogruppe mit 73,5 %. Die Hazard Ratio betrug 0,67 (0,51 bis 0,89). Schwere Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 traten in der Apalutamidgruppe mit 42,2 nicht wesentlich häufiger auf als in der Placebogruppe mit 40,8 %. Hautausschläge waren in der Apalutamidgruppe häufiger. © rme/aerzteblatt.de

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