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Pankreaskarzinom: Olaparib verlängert progressionsfreies Überleben bei BRCA1/2-positiven Tumoren

Mittwoch, 5. Juni 2019

/pixdesign123, stock.adobe.com

Tel Aviv – Der PARP-Inhibitor Olaparib, der bereits zur Behandlung von BRCA1/2-positivem Mamma- und Ovarialkarzinom zugelassen ist, hat in einer randomisierten kontrollierten Studie bei Patienten mit Pankreaskarzinom und BRCA1/2-Mutationen das progressionsfreie Überleben deutlich verlängert. Eine signifikante Verbesserung des Gesamtüberlebens ist jedoch ausgeblieben, wie die auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology in Chicago vorgestellten und im New England Journal of Medicine (2019; doi: 10.1056/NEJMoa1903387) publizierten Ergebnisse zeigen.

Mutationen in den Genen BRCA1 und/oder BRCA2 erhöhen keineswegs nur das Risiko auf ein Mamma- oder Ovarialkarzinom. Träger der Mutationen erkranken auch an anderen soliden Tumoren. Relativ häufig sind die Mutationen bei Patienten mit Pankreas­karzinom. Von den 3.315 Patienten, die für die Teilnahme an der POLO-Studie („Pancreas cancer OLaparib Ongoing“) an 119 Zentren in 12 Ländern (mit deutscher Beteiligung) untersucht wurden, hatten 247 (7,5 %) eine Mutation in BRCA1 und/oder BRCA2. Von diesen nahmen 154 Patienten an der Studie teil. Die anderen hatten kein Interesse oder sie erfüllten die Einschlusskriterien nicht. Diese sahen vor, dass die Patienten seit mindestens 16 Wochen eine platinbasierte Chemotherapie erhielten, unter der es zu Studienbeginn noch nicht zu einer erneuten Tumorprogression gekommen sein durfte.

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Diese Patienten wurden im Verhältnis 3 zu 2 auf eine Behandlung mit Olaparib oder Placebo randomisiert, die bis zur erneuten Tumorprogression fortgesetzt werden sollte. Das Auftreten einer Tumorprogression war auch der primäre Endpunkt der Studie.

Olaparib hemmt das Enzym PARP („Poly-(ADP-Ribose)-Polymerase“), das an der DNA-Reparatur beteiligt ist. Die Inhibition von PARP hat zur Folge, dass die Zellen auf andere Reparaturenzyme zurückgreifen müssen, die jedoch bei BRCA1/2-Mutationen ausgefallen sind. Krebszellen sind besonders stark auf die DNA-Reparatur angewiesen, da es bei ihnen infolge der schnellen unkontrollierten Zellproliferation häufig zu Mutationen kommt und eine intakte DNA-Reparatur für das Überleben wichtig ist.

Olaparib ist deshalb ein zielgerichteter Wirkstoff für BRCA1/2-positive Tumore. Das Mittel ist bereits zur Behandlung der  BRCA1/2-positiven Mamma- und Ovarialkarzinome zugelassen, und das Ziel der vom Hersteller gesponserten Phase-3-Studie POLO war es, die Wirksamkeit beim metastasierten Pankreaskarzinom nachzuweisen.

Dies könnte mit den jetzt von Talia Golan, Universität Tel Aviv, und Mitarbeitern vorgestellten Ergebnissen gelungen sein, denn die Erhaltungstherapie mit Olaparib verlängerte das mediane progressionsfreie Überleben von 3,8 auf 7,4 Monate. Die Hazard Ratio von 0,53 auf Krankheitsprogression oder Tod war mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,35 bis 0,82 statistisch signifikant.

Mehr als doppelt so viele Patienten waren sowohl nach einem Jahr (34 in der Olaparibgruppe und 15 in der Placebogruppe) als auch nach 2 Jahren (22 versus 10 %) noch ohne Tumorpression.

Ein Vorteil auf das Gesamtüberleben war jedoch nicht nachweisbar. Bei Auswertung der Daten waren in der Olaparibgruppe 41 von 92 Patienten (45 %) gestorben gegenüber 30 von 62 Patienten (48 %) in der Placebogruppe. Die mediane Überlebenszeit verlängerte sich lediglich von 18,1 auf 18,9 Monate. Die Hazard Ratio auf einen Tod von 0,91 war mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,56 bis 1,46 nicht signifikant.

Auch die Lebensqualität hatte sich durch die Behandlung mit Olaparib nicht wesentlich verbessert. Im Fragebogen EORTC QLQ-C30, der die Lebensqualität mit 0 bis 100 Punkten bewertet, kam es in der Olaparibgruppe nur zu einer Verbesserung um 1,20 Punkte, während es in der Placebogruppe zu einer Verschlechterung um 1,27 Punkte kam. Die Differenz von 2,47 Punkten war weder klinisch relevant noch statistisch signifikant (95-%-Konfidenzintervall minus 2,33 bis 7,27 Punkte).

Dennoch dürfte der Hersteller gute Chancen auf eine Indikatonserweiterung haben, da die Arzneimittelbehörden in den USA und Europa eine Verlängerung des progressionsfreien Überlebens als Kriterium akzeptieren. © rme/aerzteblatt.de

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