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Drei PARP-Inhibitoren verlängern progressionsfreies Überleben bei fortgeschrittenem Ovarialkarzinom

Freitag, 27. Dezember 2019

Eierstöcke /PIC4U, stockadobecom
/PIC4U, stockadobecom

Madrid/Houston/Lyon – Die Erhaltungstherapie mit einem PARP-Inhibitor kann bei Patientinnen mit Ovarialkarzinom nach einer Chemotherapie eine erneute Tumorpro­gression hinauszögern. Die beste Wirkung wurde in 3 randomisierten Studien im New England Journal of Medicine (2019; 381: 2391-402, 2403-2415 und 2416-2428) erwartungsgemäß bei Defekten in der DNA-Reparatur erzielt. Eine lebensverlängernde Wirkung konnte bisher für keinen der 3 untersuchten PARP-Inhibitoren nachgewiesen werden.

PARP-Inhibitoren wurden zunächst für die gezielte Behandlung von Ovarialkarzinomen mit BRCA1/2-Mutationen entwickelt. Die Wirkstoffe hemmen das Enzym Poly-ADP-Ribose-Polymerase (PARP), das Zellen für die Reparatur von Mutationen in den Einzelsträngen der DNA benötigen. Bei einem Ausfall dieser DNA-Reparatur können gesunde Zellen die Defekte durch eine homologe Rekombination beheben. Dies ist bei BRCA1/2-Mutationen nicht mehr möglich. PARP-Inhibitoren wirken deshalb bei Patientinnen mit BRCA1/2-Mutationen am besten. Neben den BRCA1/2-Mutationen gibt es noch weitere Störungen der homologen Rekombination (HRD), die heute mit einem Test in Tumorproben nachgewiesen werden können.

Der Test wurde in 3 randomisierten klinischen Studien eingesetzt, die den Nutzen einer Erhaltungstherapie mit den PARP-Inhibitoren Niraparib, Veliparib oder Olaparib bei Patientinnen untersucht haben, bei denen durch Operation (Zytoreduktion) und Chemotherapie eine Remission erzielt wurde.

An der PRIMA-Studie nahmen 733 Patientinnen mit serösem Ovarialkarzinom im Stadium III oder IV teil, das bei der Operation nicht komplett entfernt werden konnte. Unter der Chemotherapie wurde bei 3/4 der Patientinnen eine komplette und bei 1/4 eine partielle Remission erreicht. Alle Patientinnen wurden auf eine Erhaltungstherapie mit Niraparib oder Placebo randomisiert.

Progressionsfreies Überleben verdoppelt

Die beste Wirkung wurde bei Patientinnen mit positivem HRD-Nachweis erzielt. Das progressionsfreie Überleben verlängerte sich von 10,4 auf 21,9 Monate. Antonio González-Martín von der Clínica Universidad de Navarra in Madrid und Mitarbeiter ermitteln eine Hazard Ratio von 0,43, die mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,31 bis 0,59 signifikant war. Bei den Patientinnen ohne HRD-Nachweis war die Hazard Ratio (0,68; 0,49 bis 0,94) zwar ebenfalls signifikant. Die Zeit bis zur erneuten Tumorprogression wurde jedoch nur von 5,4 auf 8,1 Monate verlängert.

Ähnliche Ergebnisse wurden in der VELIA-Studie mit Veliparib erzielt, an der 1.140 Patientinnen mit Ovarialkarzinom im Stadium III oder IV teilnahmen. Bei den Patientinnen mit HRD-Nachweis wurde das progressionsfreie Überleben von 20,5 auf 31,9 Monate verlängert. Robert Coleman vom MD Anderson Cancer Center in Houston ermittelt eine signifikante Hazard Ratio von 0,57 (0,43 bis 0,76). Bei den Patientinnen ohne HRD-Nachweis war die Hazard Ratio von 0,81 (0,60 bis 1,09) nicht signifikant (genaue Angaben zum progressionsfreien Überleben fehlen in der Publikation).

In der PAOLA1-Studie wurden 806 Patientinnen im Stadium III oder IV auf eine Erhaltungstherapie mit Olaparib plus Bevacizumab oder Placebo randomisiert. Das progressionsfreie Überleben wurde bei Patientinnen mit HRD-Nachweis von 17,7 auf 37,2 Monate verlängert. Isabelle Ray-Coquard vom Centre Léon Bérard in Lyon gibt die Hazard Ratio mit 0,33 (0,25 bis 0,45) an. In der Gruppe ohne HRD-Nachweis erzielte die Erhaltungstherapie keine Wirkung (16,6 versus 16,2 Monate, Hazard Ratio 1,00; 0,75 bis 1,35).

Kein Nachweis für lebensverlängernde Wirkung

In keiner der 3 Studien konnte bisher der Nachweis einer lebensverlängernden Wirkung erbracht werden. Er wäre ein wichtiges Argument, um die hohen Kosten der Therapie, vor allem in der Kombination mit Bevacizumab, zu rechtfertigen. © rme/aerzteblatt.de

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