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CT-Screening senkt Lungen­krebssterblichkeit in Studie

Freitag, 7. Februar 2020

/decade3d, stock.adobe.com

Rotterdam – Ein 3-maliges Screening mit einer Niedrigdosis-Mehrschicht-Computer­tomografie hat in einer randomisierten Studie aus den Niederlanden und Belgien im New England Journal of Medicine (2020; 382: 503-513) die Zahl der tödlichen Lungenkrebs­erkrankungen bei starken Rauchern und Exrauchern um 1/4 gesenkt. Die Zahl der falsch-positiven Ergebnisse und der Überdiagnosen war geringer als erwartet.

Vor 9 Jahren hatte der US-amerikanische National Lung Screening Trial (NLST) gezeigt, dass ein CT-Screening die Sterblichkeit von starken Rauchern am Lungenkrebs um 20 % senkt. Die Ergebnisse haben die U.S. Preventive Services Task Force im September 2013 zu einer positiven Empfehlung (Grad B) für das Screening veranlasst. In den USA wird seither Erwachsenen im Alter von 55 bis 80 Jahren mit 30 Packungsjahren in der Anamnese zur Früherkennung geraten.

In Europa wurden die Ergebnisse der NLST-Studie reservierter aufgenommen. Zum einen hatten 2 kleinere Studien in Dänemark und in Italien keine Vorteile gefunden. Zum anderen wurde befürchtet, dass eine hohe Zahl von falsch-positiven Ergebnissen viele unnötige Untersuchungen nach sich ziehen würde, mit denen gesunden Menschen Schaden zugefügt würde. Ungeklärt war auch die Frage einer Überdiagnose von Tumoren, die möglicherweise gar nicht entfernt werden müssen, weil sie sich von selbst zurückbilden.

Die Ergebnisse der NELSON-Studie („Nederlands–Leuvens Longkanker Screenings Onderzoek“) könnten diese Haltung ändern. An der Studie nahmen in den Jahren 2004 bis 2012 in den Niederlanden und Belgien 13.195 Männer und 2.594 Frauen im Alter von 50 bis 74 Jahren teil.

Einschlusskriterium war, dass sie über 25 Jahre wenigstens 15 Zigaretten am Tag (oder über 30 Jahre wenigstens 10 Zigaretten am Tag) geraucht hatten. Sie mussten entweder aktive Raucher sein oder vor weniger als 10 Jahren damit aufgehört haben. Die Teilneh­mer wurden auf einen Screening-Arm oder eine Kontrollgruppe randomisiert. Dort wurde den Teilnehmern lediglich geraten, das Rauchen einzustellen.

Das Screening bestand aus 3 Untersuchungen mit einem 16-Zeilen-, später 64-Zeilen-Computertomografen, die in Intervallen von 1, 2 und 2,5 Jahren durchgeführt wurden. Die Entscheidung für eine Nachuntersuchung wurde vom Volumen des Knotens und bei der Folgeuntersuchung von der Verdopplungszeit des Volumens abhängig gemacht.

In der 1. Screening-Runde wurden 19,7 % der CT-Befunde als unklar eingestuft, was ein weiteres CT zur Folge hatte. Bei den beiden folgenden Untersuchungen sank die Rate auf 1,9 und 6,7 %. Insgesamt machten 9,2 % der Aufnahmen eine Bestätigung erforderlich. Wie Harry de Konig und Mitarbeiter vom Erasmus Medisch Centrum in Rotterdam und Mitarbeiter berichten, konnte der Verdacht durch das Zweit-CT in den meisten Fällen ausgeräumt werden.

Bei den Männern wurde nach 467 von 22.600 CT-Untersuchungen (2,1 %) eine eingehende pulmologische Abklärung erforderlich. Bei 203 Männern wurde dabei ein Lungenkrebs entdeckt. De Konig gibt den positiven Vorhersagewert mit 43,5 % an. Die falsch-positive Rate lag über alle 3 Untersuchungen hinweg bei 1,2 % (264 von 22.600 CT-Untersuchungen).

In der NLST-Studie hatte die Rate der zunächst positiven Testergebnisse bei 24 % gele­gen. Der positive Vorhersagewert hatte nur 3,8 % betragen. Den Unterschied führt de Konig auf das „Volume-basierte“-Protokoll zurück. In der NLST-Studie war der Durchmess­er der Knoten das entscheidende Kriterium für eine Nachuntersuchung gewesen.

Auch die Zahl der Überdiagnosen war in der NELSON-Studie geringer. In den 10 Jahren der Nachbeobachtung wurden bei den Männern im Screening-Arm 40 Lungenkrebser­krank­ungen mehr diagnostiziert als in der Kontrollgruppe (344 versus 304). Nach mittlerweile 11 Jahren ist die Zahl auf 18 gesunken. Die „excess-incidence overdiagnosis rate“ ist auf 8,9 % gesunken, die nicht mehr signifikant ist.

Der Erfolg des Screenings bestand in einem deutlichen Rückgang der Todesfälle am Lungenkrebs. Im Screening-Arm starben während der 10-jährigen Beobachtungszeit 156 Männer am Lungenkrebs, was einer Inzidenz von 2,50 Todesfällen auf 1.000 Personen­jahre entspricht. In der Kontrollgruppe gab es bei den Männern 206 Todesfälle am Lungenkrebs (3,30 Todesfälle auf 1.000 Personenjahre).

De Konig ermittelt eine Rate Ratio von 0,76 mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,61 bis 0,94. Das Screening hatte das Sterberisiko am Lungenkrebs demnach um 24 % gesenkt.

Bei den Frauen könnte die Effektivität der Früherkennung sogar noch größer gewesen sein. Die Rate Ratio von 0,67 (0,38 bis 1,14) war wegen des geringen Anteils an weiblichen Teilnehmern jedoch nicht signifikant.

Nach Ansicht von Stephen Duffy vom Wolfson Institute of Preventive Medicine in London kann es nach der NELSON-Studie keinen Zweifel mehr am Nutzen eines CT-Screenings geben. Zu klären sei jetzt nur noch die Kosteneffektivität des Screenings, meint der Editorialist.

Die günstigere Wirkung des Screenings bei Frauen ist rätselhaft. Sie bestätigt allerdings die Erfahrungen der deutschen LUSI-Studie „Lung Cancer Screening Intervention“), deren 1. Ergebnisse kürzlich im International Journal of Cancer (2020; 146: 1503-1513) publiziert wurden.

An der Studie hatten 4.000 Menschen aus Heidelberg, Mannheim, Ludwigshafen, dem Rhein-Neckar- sowie dem Neckar-Odenwald-Kreis, teilgenommen, die eine jahrzehnte­lange Raucherkarriere hinter sich hatten. Die Hälfte der 50 bis 69 Jahre alten Teilnehmer unterzog sich über 4 Jahre jährlich einer Niedrigdosis-Mehrschicht-Computertomografie.

Während der Beobachtungszeit von im Mittel 8,8 Jahren wurden in der Screening-Gruppe 85 Lungenkarzinome entdeckt gegenüber 67 in der Kontrollgruppe. Am Lungenkrebs verstarben 29 der Screening-Teilnehmer sowie 40 Personen aus der Kontrollgruppe.

Das Team um Dr. Rudolf Kaaks vom Deutschen Krebsforschungszentrum in Heidelberg ermittelt eine Hazard Ratio von 0,74, also ähnlich wie jetzt in der NELSON-Studie. Das 95-%-Konfidenzintervall von 0,46 bis 1,19 verfehlte allerdings das Signifikanzniveau.

Eine Aufgliederung nach dem Geschlecht zeigte jedoch eine statistisch signifikante Reduktion der Lungenkrebssterblichkeit bei Frauen (Hazard Ratio 0,31; 0,10 bis 0,96), nicht jedoch bei Männern (Hazard Ratio 0,94; 0,54 bis 1,61). Kaaks hatte bei der Vorstellung der Ergebnisse im Juni 2019 spekuliert, dass das Screening bei Frauen effektiver ist, weil diese häufiger an einem Adenokarzinom der Lunge erkrankten als die männlichen Probanden.

Da diese Tumorart häufig im peripheren Lungengewebe auftritt, sei sie leichter in der CT-Untersuchung nachweisbar. Andere Arten von Lungenkrebs entstünden häufig zentral an den Bronchien, wo sie auch im CT erst auffallen, wenn sie größer sind. Was auch immer die Ursachen sind. Die NELSON-Studie dürfte gezeigt haben, dass es keinen Grund gibt, Männern die Früherkennung auszuschlagen. © rme/aerzteblatt.de

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Hans-Hermann Dubben
am Freitag, 14. Februar 2020, 15:30

Lungenkrebs-CT-Screening: Bias und / oder tödliche Wirkung in der NELSON-Studie

Patienten erwarten von einem (Lungen-) Krebs-Screening mehr Nutzen als Schaden. Die NELSON-Studie legt nahe, dass 210 minus 160 = 50 Männer (Daten aus Abbildung S2 im Anhang der Studie) durch CT-Screening vor dem Tod durch Lungenkrebs (LC) gerettet werden. Folglich sollte die Gesamtmortalität um 50 Teilnehmer reduziert werden. Ist sie aber nicht. Sie ist sogar um 8 Patienten erhöht. Somit gibt es 50 plus 8 = 58 Männer, die aus anderen Gründen gestorben sind. (Berücksichtigung der geringfügigen Unterschiede in der Gruppengröße ändert nichts an meinen Schätzungen.) Es wäre interessant zu erfahren, welche Todesursachen in der Screening-Gruppe häufiger auftreten. Es gibt zum Beispiel eine 10% höhere Sterblichkeitsrate aufgrund anderer Neoplasien. Bedeutet das, dass das CT-Screening Krebs verursacht und den Krebstodesrate erhöht, mit Ausnahme der LC-Sterberate? Oder ist es möglich, dass der von de Koning und von Duffy gepriesene Effekt zumindest teilweise auf diagnostische Fehlattributionen zurückzuführen ist? Darüber hinaus haben 56,5% aller positiv getesteten Teilnehmer ein falsch positives Ergebnis, was zu unnötigen diagnostischen Verfahren und zu psychischem Stress führt.

Die Konfidenzintervalle zeigen, dass eine Erhöhung der Gesamtmortalität um 11% nicht auszuschließen ist. Um Nutzen und Schaden des LC-Screenings angemessen abwägen zu können, ist die NELSON-Studie viel zu klein und daher ziemlich wertlos (Dubben 2009). Es ist anzumerken, dass Studien mit absehbar zu geringer Power und damit Aussagekraft unethisch sind (Halpern 2002).

Die Diskrepanz von 58 Männern weist stark auf eine relevante Verzerrung in den Daten der NELSON-Studie und / oder einen tödlichen Effekt des LC-Screenings hin.


References
Dubben HH: Trials of prostate-cancer screening are not worthwhile. The Lancet Oncology 2009; 10, 294-298.
Halpern SD, Karlawish JHT, Berlin JA: Continuing unethical conduct of underpowered clinical trials. JAMA 2002; 288, 358-362.

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