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AML: Venetoclax verbessert Wirksamkeit von Azacitidin

Freitag, 4. September 2020

/psdesign1, stock.adobe.com

Houston – Eine Kombination mit dem BCL-2-Antagonisten Venetoclax kann die Wirksam­keit des Zytostatikums Azacitidin steigern. In einer Phase-3-Studie wurde die Überle­bens­zeit von älteren Patienten mit akuter myeloischer Leukämie (AML), für die es keine kurative Therapieoption gibt, verlängert. Die im New England Journal of Medicine (2020; DOI: 10.1056/NEJMoa2012971) vorgestellten Ergebnisse werden deshalb zur Erwei­terung der Zulassung führen.

Eine AML kann bei jüngeren Menschen häufiger mit einer Chemotherapie (eventuell mit Unterstützung einer Stammzelltherapie) geheilt werden. Für ältere Patienten oder bei Komorbiditäten oder einer ungünstigen Zytogenetik besteht diese Möglichkeit nicht. Die Behandlung besteht dann in einer weniger intensiven Chemotherapie, deren Ziel das Zurückdrängen der Leukämiezellen und die Verlängerung der Überlebenszeit ist.

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Zu den Substanzen, die bei den „unfitten“ Patienten eingesetzt werden, gehört das Zytostatikum Azacitidin. Es wird in einer relativ niedrigen Dosierung eingesetzt, deren Ziel nicht die völlige Vernichtung der Leukämiezellen ist, sondern eine Veränderung der Genexpression durch „epigenetische Modifizierung“.

Eine komplette Remission wird selten erzielt, und die Wirkung ist meist nur von kurzer Dauer. Doch die Therapieoptionen sind bei diesen Patienten derzeit begrenzt.

Die Kombination mit Venetoclax könnte die Ergebnisse einer Azacitidin-Behandlung verbessern. Venetoclax hemmt das Protein Bcl-2 („B-cell lymphoma 2“), mit dem sich Krebszellen vor einem programmierten Zelltod (Apoptose) schützen. Azacitidin hemmt die Aktivität von 2 weiteren „prosurvival“-Proteinen (MCL1 und BCL-XL). Beide Mittel könnten deshalb in Kombination einen starken Anstoß zur Apoptose der Leukämiezellen geben.

Nachdem in einer Phase-1b-Studie günstige Ergebnisse erzielt wurden, entschloss sich der Hersteller, die Kombination in einer Phase-3-Studie zu prüfen. An der VIALE-A-Studie nahmen an weltweit 172 Zentren (mit deutscher Beteiligung) 431 Patienten mit einer AML teil, für die eine intensive Behandlung aufgrund von Alter und/oder Komorbidität nicht mehr infrage kam.

Die Patienten, die zwischen 49 bis 91 Jahre (median 76 Jahre) alt waren und zu 45 % einen eingeschränkten Allgemeinzustand (ECOG 2-3) hatten, wurden im Verhältnis 2:1 auf eine Kombination von Azacitidin plus Venetoclax oder Azacitidin plus Placebo randomisiert.

Wie Courtney DiNardo vom MD Anderson Cancer Center in Houston und Mitarbeiter berichten, erreichten unter der Kombinationsbehandlung 36,7 % der Patienten eine komplette hämatologische Remission. Nimmt man noch die Patienten hinzu, bei denen sich das Blutbild teilweise erholte, waren es sogar 66,4 %. Unter der Monotherapie erreichten nur 17,9 % beziehungsweise 28,3 % der Patienten diese Ziele.

Das bessere hämatologische Ergebnis wirkte sich auf die Überlebenszeit aus, die der primäre Endpunkt der Studie war. In der Kombination mit Venetoclax lebten die Patienten noch median 14,7 Monate gegenüber median 9,6 Monaten unter der Azacitidin-Monotherapie. Die Hazard Ratio auf einen Tod betrug 0,66 und war mit einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,52 bis 0,85 signifikant.

Die Nebenwirkungen entsprachen im Wesentlichen den Erfahrungen aus früheren Studien überein. Unter der Kombinationstherapie kam es häufiger zu Übelkeit (44 % versus 35 % in der Kontrollgruppe), zu einer Thrombozytopenie vom Grad 3 oder höher (45 versus 38 %), zu einer Neutropenie (42 versus 28 %) und zu einer Neutropenie mit Fieber (42 versus 19 %).

Infektionen jeglichen Grades traten unter der Kombinationstherapie bei 85 % und in der Monotherapie bei 67 % der Patienten auf. Der Anteil der schwerwiegenden unerwünsch­ten Ereignisse betrug 83 beziehungsweise 73 %.

Da Venetoclax bereits zur Behandlung bestimmter Formen der chronischen lympha­tischen Leukämie (CLL) zugelassen ist, dürfte einem Einsatz bei der CML nichts im Wege stehen. Der Hersteller hätte aufgrund der Studienergebnisse gute Chancen eine Zulassungserweiterung von Venetoclax zu erhalten. © rme/aerzteblatt.de

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