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Neuartiger KRAS-Inhibitor Sotorasib erzielt längere Remissionen bei nicht-kleinzelligem Lungenkrebs

Dienstag, 8. Juni 2021

/decade3d, stock.adobe.com

St. Louis/Missouri – Der KRAS G12C-Inhibitor Sotorasib, der ein lange medikamentös nicht zugängliches Onkogen ausschaltet, hat in einer Phase-2-Studie bei vielen zuvor austherapierten Lungenkrebs­patienten Remissionen und möglicherweise auch eine Verlängerung der Überlebenszeit erzielt. Die guten Ergebnisse, die die US-Arzneimittelbehörde FDA bereits zu einer vorläufigen Zulassung bewogen haben, wurden jetzt auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt und im New England Journal of Medicine (NEJM 2021; DOI: 10.1056/NEJMoa2103695) publiziert.

Etwa 25 bis 30 % aller Patienten mit einem Adenokarzinom der Lunge, das zu den nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinomen (NSCLC) gehört, haben Mutationen im „Kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue“ (KRAS). In den meisten Fällen und bei etwa 13 % aller Lungenkrebserkrankungen befindet sich die Mutation im Codon 12 mit einem Wechsel von Guanin (G) nach Cytosin (C).

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Durch die Mutation wird das KRAS-Protein, eine Guanosin-Triphosphatase, dauerhaft aktiviert, was ein permanentes und unkontrollierbares Zellwachstum zur Folge hat, das für die schlechte Prognose dieser häufigsten Lungenkrebsvariante mit verantwortlich ist.

Das Onkogen KRAS, obschon schon vor mehr als 4 Jahrzehnten entdeckt, wurde von Arzneimittel­forschern lange als „undruggable“ eingestuft. Dies hat sich in den letzten Jahren mit der Entwicklung von KRAS-Inhibitoren geändert, deren erster Vertreter der KRAS G12C-Inhibitor Sotorasib ist.

Sotorasib hat sich bereits in einer Phase-1-Studie als sicher erwiesen und bei Patienten mit verschie­denen soliden Tumoren Remissionen erzielt. Für das nicht-kleinzellige Bronchialkarzinom liegen jetzt Phase-2-Ergebnisse der CodeBreaK 100-Studie vor. Insgesamt 120 der 126 Teilnehmer hatten ein Adenokarzinom, bei den anderen lag ein Plattenepithelkarzinom (1 Patient), ein großzelliges Karzinom (3 Patienten) oder ein bronchoalveoläres Karzinom (2 Patienten) vor. Bei allen Patienten wurde in der Tumorzelle die Mutation G12C im KRAS-Gen nachgewiesen.

Alle Patienten waren vorbehandelt, bei den meisten (81 %) war sowohl eine platinbasierte Chemo­therapie als auch eine Behandlung mit Checkpoint-Inhibitoren am Ende erfolglos geblieben. Das Team um Ramaswamy Govindan von der Washington University School of Medicine in St. Louis schätzte die Chance einer weiteren Chemotherapie als gering ein mit einem rezidivfreien Überleben von vielleicht 2 bis 4 Monaten.

Unter der Behandlung mit Sotorasib, das die Patienten in Tablettenform einmal täglich in der Dosis von 960 mg einnahmen, kam es bei 46 von 124 Patienten (37,1 %) mit vorher nachweisbarem Tumorwachs­tum zu einem Rückgang der Tumormasse um wenigstens 30 % (objektives Ansprechen). Darunter waren 4 Patienten (3,2 %), bei denen sich Tumore und Metastasen vollständig zurückbildeten.

Die anderen 42 Patienten (33,9 %) erzielten eine Teilremission. Bei weiteren 54 Patienten (43,5 %) konnte das Tumorwachstum zunächst gestoppt werden. Die Gesamtrate mit einer Tumorkontrolle lag damit bei 80,6 % bei Patienten, bei denen der Tumor vor der Behandlung noch ungebremst fortge­schritten war. Die Ergebnisse waren unabhängig von der PD-L1-Expression, der Tumormutationslast und gleichzeitig auftretenden Mutationen in den Genen für STK11, KEAP1 oder TP53.

Die mediane Dauer der Remission betrug 11,1 Monate (95-%-Konfidenzintervall 6,9 Monate bis nicht auswertbar), das mediane progressionsfreie Überleben 6,8 Monate (95-%-Konfidenzintervall 5,1 bis 8,2 Monate) und das mediane Gesamtüberleben 12,5 Monate (10,0 bis nicht auswertbar).

Die Behandlung hat sich als sicher erwiesen. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Durchfälle (31,7 %), Übelkeit (19,0 %), ein Anstieg der Leberenzyme (ALT 15,1 %, AST 15,1, AP 7,1 %), Müdigkeit (11,1 %) und Erbrechen (7,9 %).

Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat Sotorasib aufgrund der Phase-2-Ergebnisse vor wenigen Tagen zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten nicht­kleinzelligen Lungenkrebs zugelassen, bei denen mit dem ebenfalls zugelassenen Test des Herstellers eine G12C-Mutation im KRAS-Gen nachgewiesen wurde.

Die Zulassung wird von den Ergebnissen einer laufenden Phase-3-Studie abhängig gemacht, in der Sotorasib mit Docetaxel verglichen wird. Der Hersteller lässt die Wirksamkeit von Sotorasib in der CodeBreak 101-Studie auch bei anderen soliden Tumoren untersuchen. © rme/aerzteblatt.de

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