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Erster Head-to-­head-Vergleich von zwei BTK-­Inhibitoren bei der CLL

Mittwoch, 9. Juni 2021

Leukämie chronische lymphatische Leukämie, Mikroaufnahme, Vergrößerung 160:1/picture-alliance, OKAPIA KG

Alexandria – Inhibitoren der Bruton-Tyrosinkinase (BTK) haben in den letzten Jahren dazu beigetragen, maligne B-Zell-Erkrankungen besser behandelbar zu machen. Die erste zugelassene Substanz aus dieser Gruppe, Ibrutinib, hat die Therapie insbesondere der chronischen lymphatischen Leukämie (CLL) profunde verändert, aber sie hat auch Nebenwirkungen, die nicht zu vernachlässigen sind.

Für Nachfolgesubstanzen ist es daher einerseits wichtig, mindestens die gleiche Wirksamkeit aufzu­weisen, andererseits sollten sie weniger Toxizitäten verursachen, um erfolgreich zu sein. Wirklich zweifelsfrei nachweisen lässt sich so etwas nur in direkten Head-to-head-Vergleichsstudien, und eine erste solche Studie, in der Ibrutinib gegen den Zweitgenerations-BTK-Inhibitor antrat, wurde nun bei der virtuellen Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorgestellt.

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Brutons Tyrosinkinase (BTK) ist eine zentrale Station im Signalweggeflecht, das vom B-Zell-Rezeptor ausgeht und stellt einen kritischen Faktor für Proliferation und Überleben von B-Zell-Malignomen wie etwa der CLL dar. Die Einführung des irreversiblen BTK-Inhibitors Ibrutinib stellte daher einen Meilen­stein in der Behandlung der CLL dar, bei der er mittlerweile auch in der Erstlinie zugelassen ist; darüber hinaus kann die Substanz beim vorbehandelten Mantelzell-Lymphom und beim Morbus Waldenström eingesetzt werden.

Allerdings hat sich bereits in den Zulassungsstudien und danach auch in der täglichen Praxis gezeigt, dass Ibrutinib mit Nebenwirkungen assoziiert ist; kardiovaskuläre Toxizitäten, darunter vor allem Vorhofflimmern, können – insbesondere bei kardial vorbelasteten Patienten – nicht selten zu einem Abbruch der Therapie führen. Darüber hinaus ist die Spezifität von Ibrutinib für BTK nicht sehr ausge­prägt: Die Bindung an anderen Kinasen wird für eine Reihe weiterer Nebenwirkungen verantwortlich gemacht.

Aus der 2. Generation von BTK-Inhibitoren ist Acalabrutinib bereits in der Klinik angekommen: Der Inhibitor ist zur Behandlung von Patienten mit vorbehandelter, aber auch bereits mit neu diagnosti­zierter CLL zugelassen und hat sich zumindest in vitro als selektiver für die Bruton-Tyrosinkinase erwiesen als Ibrutinib.

In der Phase-3-Studie ELEVATE-RR wurden beiden Substanzen daher direkt miteinander verglichen, und zwar bei vorbehandelten Patienten mit CLL und zytogenetischen Hochrisiko-Anomalien wie 17p-Deletion und 11q-Deletion. Insgesamt 533 solche Patienten wurden in der amerikanisch-europäisch-australischen Studie randomisiert, entweder 100 mg Acalabrutinib zweimal täglich oder 420 mg Ibrutinib 1 mal am Tag zu erhalten.

Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben, so John Byrd, Columbus, der die Ergebnisse beim ASCO-Kongress vorstellte ( J Clin Oncol 39, 2021; DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.7500). Nach einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 40,9 Monaten, so Byrd, waren die Resultate bezüglich dieses Endpunkts mit median 38,4 Monaten in beiden Armen exakt gleich (Hazard Ratio 1,00; 95 %-Konfidenzintervall 0,79–1,27); das galt mehr oder weniger für alle untersuchten Subgruppen. Statistisch überlegen war Acalabrutinib in erster Linie bei der Häufigkeit von Vorhofflimmern aller Schwergrade (9,4 % vs. 16,0 %; p = 0,023); das galt auch für Patienten, bei denen anamnestisch solche Ereignisse nicht dokumentiert waren (6,2 % vs. 14,9 %).

Vorhofflimmern vom Grad ≥ 3 war unter Acalabrutinib mit 4,9 % versus 3,8 % etwas, aber nicht signifikant häufiger. Die Ergebnisse bei anderen sekundären Endpunkten wie der Häufigkeit von Infektionen vom Grad 3 oder höher (30,8 % vs. 30,0 %) oder von Richter-Transformationen (3,8 % unter Acalabrutinib vs. 4,9 % unter Ibrutinib) waren vergleichbar. Beim Gesamtüberleben ist der Medianwert in keiner der beiden Gruppen erreicht, im Acalabrutinib-Arm sind 23,5 %, im Ibrutinib-Arm 27,5 % der Patienten verstorben (HR 0,82; 95 %-KI 0,59–1,15).

Überlegen war Acalabrutinib bei einigen weitere Nebenwirkungen wie einem Hypertonus (9,4 % vs. 23,2 %), Arthalgien (15,8 % vs. 22,8 %) und Diarrhö (34,6 % vs. 46,0 %), während es bei Kopfschmerzen (34,6 % vs. 20,2 %) und Husten (28,9 % vs. 21,3 %) etwas schlechter abschnitt. Bei 14,7 % der Patienten im Acalabrutinib- gegenüber 21,3 % im Ibrutinib-Arm führten Nebenwirkungen zum Abbruch der Behand­lung. Blutungsereignisse, die bei der Behandlung mit Ibrutinib auch Aufmerksamkeit verdienen, traten insgesamt unter Acalabrutinib deutlich seltener auf (38,0 % vs. 51,3 %), wobei bei den Ereignissen vom Grad ≥ 3 kein Unterschied erkennbar war (3,8 % vs. 4,6 %).

Diese Studie, so Byrd, stellt den ersten Head-to-head-Vergleich zweier BTK-Inhibitoren bei der CLL dar. Darin zeigte sich Acalabrutinib dem bisherigen Standard Ibrutinib bezüglich des progressionsfreien Überlebens nicht unterlegen, während mit der Zweitgenerations-Substanz insbesondere das Risiko für kardiotoxische Nebenwirkungen geringer war und weniger Patienten aufgrund von Nebenwirkungen die Therapie abbrechen mussten als mit Ibrutinib. © jfg/aerzteblatt.de

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