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Medizin

Chemotherapiefreie Dreierkombination für das Mantelzell-Lymphom

Donnerstag, 10. Juni 2021

/dpa

Alexandria – Etwa jedes 20. neu diagnostizierte Non-Hodgkin-Lymphom hat eine Mantelzell-Histologie. In einer multizentrischen Phase-I-Studie, die sie bei der virtuellen Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) vorstellten, konnten US-amerikanische Hämatologen nun zeigen, dass eine Dreierkombination von Medikamenten ohne klassische Chemotherapien bei dieser Erkrankung hohe Raten an Remissionen bringt, die lang anhalten und bei denen zu einem Großteil auch mit empfind­lichsten molekularen Methoden keine Lymphom-Zellen mehr nachweisbar sind (JCO 2021; DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.7505).

Die Frontline-Therapie des Mantelzell-Lymphoms orientiert sich bisher am Alter: Junge bzw. fitte Patienten erhalten üblicherweise eine intensive Chemotherapie und anschließend daran häufig eine autologe Stammzelltransplantation, während ältere bzw. weniger fitte Patienten Protokolle mit geringerer Toxizität wie Bendamustin oder CHOP (Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin, Prednison) in Kombination mit dem CD20-Antikörper Rituximab bekommen.

In einer Phase-II-Studie hatte eine chemotherapiefreie Kombination aus Rituximab und dem Immunmodulator Lenalidomid (R2) bereits hohe Raten an Remissionen erzielt, von denen die Hälfte auch in einer 7-Jahres-Auswertung noch anhielt (Blood 2020; (Supplement_1): 704].

Darüber hinaus hatten in einer Phase-I-Studie 3/4 aller Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom auf den oralen BCL-2-Inhibitor Venetoclax angesprochen (JCO 2017; DOI: 10.1200/JCO.2016.70.4320), und präklinische Daten legen einen Synergismus von Lenalidomid und Venetoclax nahe (Br J Haematol 2014; DOI: 10.1111/bjh.12633).

In einer weiteren Phase-I-Studie, deren erste Resultate Tycel Philipps, Ann Arbor, beim ASCO-Kongress vorstellte, wurde daher untersucht, ob die Kombination aller 3 Medikamente (Rituximab, Lenalidomid, Venetoclax: R2 + V) sicher ist und darüber hinaus die Effektivität weiter erhöhen könnte.

Die 3 Substanzen wurden bei bislang 28 Patienten mit neu diagnostiziertem Mantelzell-Lymphom zunächst als zwölfmonatige Induktionstherapie gegeben, wobei Lenalidomid mit 20 mg/d gegeben und Venetoclax wie üblich über 4 Wochen ansteigend auf 400 mg/d aufdosiert wurde.

Daran schloss sich eine Erhaltungstherapie mit Rituximab über 3 Jahre (alle 2 Monate), Lenalidomid (10 mg/d für 2 Jahre) und Venetoclax über mindestens 1 Jahr an. Kein Patient wurde transplantiert. Parallel zum radiologischen Staging wurde regelmäßig die minimale Resterkrankung gemessen, die bei der AML einen entscheidenden Prognosefaktor für das Überleben darstellt (JAMA 2020; DOI: 10.1001/jamaoncol.2020.4600).

Nach einer medianen Therapiedauer von 278 Tagen werden 24 der 28 Patienten immer noch behandelt, was bereits gute Verträglichkeit ebenso wie Wirksamkeit andeuten könnte. Bei allen Patienten konnte Venetoclax auf 400 mg/d dosiert werden, ohne dass sich irgendwelche dosislimitierenden Toxizitäten gezeigt hätten.

Therapiebedingte Nebenwirkungen wurden bei allen Patienten registriert, bei 26 (93 %) waren sie zum Teil vom Grad 3 oder höher; die letzteren bestanden am häufigsten in Neutropenien (68 %) und Thrombozytopenien (50 %). Kein Patient hat bisher die Therapie wegen Toxizitäten abgebrochen.

Nach 12 Monaten hatten alle 28 Patienten mit einer kompletten Remission auf die Therapie angesprochen (100 %). In 3 Fällen wurde eine Krankheitsprogression beobachtet, einmal nach einer kompletten, einmal nach einer partiellen Remission, der 3. Patient ist verstorben. Alle progredienten Patienten wiesen bereits bei Studieneintritt eine TP53-Mutation in ihren Lymphomzellen auf. Die progressionsfreie Überlebensrate nach 12 Monaten liegt bei 85,5 %.

Die minimale Resterkrankung (MRD) konnte bei allen Patienten erfolgreich bestimmt werden; die Rate an MRD-Negativität lag nach 12 Monaten (bei einer Empfindlichkeit von 10-6) bei 92 % (26 von 28 Patienten). Bislang hat keiner dieser MRD-negativen Patienten ein Rezidiv entwickelt.

Diese Interimsanalyse zeigt, so Phillips, dass die chemotherapiefreie Dreierkombination sicher und hochwirksam ist und bei nahezu 3/4 der Patienten eine tiefe molekulare Remission bewirkt. Das Nebenwirkungsprofil weist keine Toxizitäten auf, die bei den bekannten Profilen der 3 Substanzen nicht erwartbar gewesen wären. Die Studie soll noch fortgeführt werden mit der Aufnahme weiterer Patienten, wobei TP53-Mutationen ein Ausschlusskriterium darstellen werden; für diese und andere Hochrisikoaberrationen muss das Protokoll offensichtlich noch modifiziert werden. © jfg/aerzteblatt.de

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