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Wie ALK-Inhibitoren verschiedener Generationen auf Hirnmetastasen wirken

Freitag, 18. Juni 2021

/Kateryna_Kon stock.adobe.com

Alexandria – Nicht-kleinzellige Lungenkarzinome (NSCLC) metastasieren häufig in das Gehirn, und diese intrakraniellen Absiedlungen verschlechtern die Prognose meist deutlich. Zur Behandlung der relativ kleinen Subgruppe von Tumoren mit ALK-Rearrangements stehen seit einiger Zeit spezifische Inhibitoren zur Verfügung.

Wie verschiedene Generationen von ALK-Inhibitoren gegen die Hirnmetastasen wirken, untersuchte eine kleine retrospektive Studie, die beim virtuellen Jahreskongress der American Society of Clinical Oncology (ASCO) gezeigt wurde (JCO, 2021; DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.2034).

Metastasen von Lungentumoren siedeln sich sehr häufig ins Gehirn ab, was die Prognose der Erkrankung deutlich verschlechtert. Beim NSCLC ist das bei etwa 10–30 % der Patienten der Fall. Chemotherapien, die lange der Standard bei dieser Erkrankung waren, penetrieren die Blut-Hirn-Schranke nur schlecht und haben sich daher gegenüber Hirnmetastasen als wenig wirksam erwiesen, sodass diese – wenn überhaupt – nur chirurgisch oder strahlentherapeutisch behandelt werden konnten.

Die Entdeckung von Treibermutationen im Genom von NSCLC-Erkrankungen und die Entwicklung spezi­fischer Inhibitoren, die an diesen Mutationen angreifen, haben – neben den neuen Immunthera­pien – die Behandlung des NSCLC grundlegend verändert: So tragen 4–7 % aller NSCLC in ihrem Genom Rearrange­ments, an denen das Gen für die anaplastische Lymphomkinase (ALK) beteiligt ist.

Für diese Subgruppe von NSCLC-Erkrankungen gibt es mittlerweile mehrere Generationen von spezi­fischen ALK-Inhibitoren, die progressionsfreies und Gesamtüberleben von Patienten mit solchen Muta­tionen verlängern können.

Sie unterscheiden sich allerdings einerseits in ihrer Fähigkeit, die Blut-Hirnschranke zu passieren; zum anderen entwickeln Tumoren häufig Resistenzen gegenüber vor allem den frühen ALK-Inhibitoren. Zweit­generations-ALK-Inhibitoren, die bald entwickelt wurden, penetrieren die Blut-Hirn-Schranke besser als Erstgenerations-Substanzen, und die mittlerweile verfügbaren Drittgenerations-Inhibitoren sind sogar gegen ALK-Inhibitor-resistente Tumoren wirksam.

Diese Unterschiede wurden in vergleichenden klinischen Studien offenbar, ob sie auch in der täglichen Praxis sichtbar sind, untersuchten US-amerikanische Neuroonkologen an der Cleveland Clinic in einer retrospektiven Studie, die Vineeth Tatineni, Cleveland, beim ASCO-Kongress präsentierte: Sie wollten wissen, wie genau Erst-, Zweit- und Drittgenerations-ALK-Inhibitoren bezüglich ihrer Effektivität gegen­über Hirnmetastasen differieren.

In die Studie wurden 90 Patienten mit NSCLC und ALK-Rearrangement einbezogen, die Hirnmetastasen aufgewiesen hatten und zwischen 2010 und 2019 an der Cleveland Clinic behandelt worden waren. 16 von ihnen hatten den Erstgenerations-Inhibitor Crizotinib erhalten, 17 dagegen entweder Zweit- (Alectinib, Ceritinib oder Brigatinib) oder den Drittgenerations-Inhibitor Lorlatinib.

Sowohl beim Gesamt- als auch beim progressionsfreien Überleben fand sich ein deutlicher Unterschied zwischen Erstgenrations-Inhibitor einerseits und den fortgeschritteneren Substanzen andererseits: Nach 5 Jahren waren mit Crizotinib noch 49 % der Patienten am Leben, mit den Zweit- oder Drittgenerations-Inhibitoren hingegen 76 %; die Differenz war statistisch signifikant (p = 0,019).

Auch beim progressionsfreien Überleben zeigten Zweit- und Drittgenerations-Medikamente eine Über­legenheit, die allerdings statistisch nicht ganz signifikant ausfiel: Die mediane Dauer war hier mit 180,1 Monaten etwa 4 Mal so lang wie beim Erstgenerations-Inhibitor mit 45,3 Monaten; die 5-Jahres-Raten für Progressionsfreiheit lagen bei 72 % versus 43 % (p = 0,061).

Zweit- und Drittgenerations-ALK-Inhibitoren zeigen also beim Gesamtüberleben auch in der Praxis eine deutliche Überlegenheit gegenüber dem Erstgenerations-Inhibitor Crizotinib, die sich tendenziell auch beim progressionsfreien Überleben andeutet. Diese Ergebnisse sind ermutigend, so Talineni, allerdings müsse noch im Detail untersucht werden, welchen Anteil daran genau eine Wirkung auf die Größe und das Ansprechen der intrakraniellen Metastasen hat. © jfg/aerzteblatt.de

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