Hämoglobinopathien: Gentherapie bei Sichelzellanämie und Thalassämie wirksam

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Bethesda/Maryland und Rom – Eine Gentherapie hat in einer klinischen Studie bisher alle Patienten vor schweren vaso-okklusiven Krisen einer Sichelzellanämie bewahrt. Patienten mit einer Thalassämie konnten weitgehend auf Transfusionen verzichten.

Die Ergebnisse wurden auf der Jahrestagung der American Society of Hematology vorgestellt und im New England Journal of Medicine (NEJM, 2021; DOI: 10.1056/NEJMoa2117175 und 10.1056/NEJMoa2113206) publiziert.

Eine Leukämie, zu der es bei einer Patientin mehr als 5 Jahre nach der Therapie kam, ist laut einer genetischen Analyse (NEJM, 2021; DOI: 10.1056/NEJMoa2109167) nicht auf die Gentherapie zurück­zuführen.

Sichelzellanämie und Thalassämie sind angeborene Hämoglobinopathien. Bei der Sichelzellanämie kommt es aufgrund einer einzelnen Punktmutation im Gen für beta-Globin zur Bildung eines abnormen Hämoglobins, das die Erythrozyten bei Sauerstoffmangel verformt. Die Zellen verlegen dann kleinere Blutgefäße, was zu schmerzhaften vaso-okklusiven Sichelzellkrisen führt. Die Durchblutung wird zusätzlich durch eine hämolytische Anämie verschlechtert. Die Lebenserwartung von Menschen mit Sichelzellanämie ist reduziert.

Der Thalassämie können verschiedene Defekte im beta-Globin zugrundeliegen. Die Folge ist eine verminderte Produktion von beta-Globin, die unterschiedlich stark ausgeprägt sein kann. Die chronische Anämie ist Folge einer ineffektiven Blutbildung, die in schweren Fällen durch Bluttransfusionen behoben werden muss. Die Lebensqualität der Patienten ist durch häufige Transfusionen und die Behandlung einer Eisenüberladung beeinträchtigt.

Beide Erkrankungen können durch eine hämatopoetische Stammzelltherapie geheilt werden. Die Behandlung sollte wegen der damit verbundenen Risiken im Kindesalter erfolgen. Dies scheitert häufig daran, dass kein HLA-kompatibler Spender gefunden wird.

Der US-Hersteller Bluebird Bio aus Cambridge/Massachusetts hat für beide Erkrankungen eine Gen­therapie entwickelt. Für die Behandlung werden Stammzellen aus dem Blut isoliert und im Labor mit zusätzlichen Kopien eines Beta-Globin-Gens versehen. Dabei wird eine Variante des Gens verwendet, die zum Austausch einer Aminosäure an Position 87 führt, die die Stabilität der Erythrozyten verbessern soll.

Die Behandlungen wurden 2016 begonnen. Die Gentherapie der Sichelzellanämie mit „lovotibeglogene autotemcel“ (lovo-cel) wird in den USA durchgeführt, wo viele Menschen afrikanischer Herkunft den Gendefekt (der vor einer schweren Malaria schützt) von ihren Vorfahren geerbt haben. An der Studie zur Gentherapie der transfusionspflichtigen Thalassämie mit „betibeglogene autotemcel“ (beti-cel) nahmen auch Zentren in Europa (in Deutschland: Medizinische Hochschule Hannover) und Asien teil, da die Gendefekte auch hier verbreitet sind. In Deutschland sind häufig Menschen mit Herkunft aus dem Mittelmeerraum betroffen.

Beide Therapien haben sich als effektiv erwiesen. Bei den 35 Patienten mit Sichelzellanämie liegt die Behandlung zwischen 3,7 und 37,6 Monate (median 17,3 Monate) zurück. Wie das Team um John Tisdale vom National Heart, Lung, and Blood Institute in Bethesda/Maryland berichtet, siedelten sich die genmo­difizierten Stammzellen nach der einmaligen Infusion bei allen Patienten im Knochenmark an. Der mediane Gesamthämoglobinspiegel stieg von 8,5 g/dl auf 11 g/dl oder höher an. Das modifizierte Hämoglobin trug mit mindestens 40 % zum Gesamthämoglobin bei. Es war im Mittel in 85 % der roten Blutkörperchen nachweisbar. Das Ausmaß der Hämolyse wurde reduziert. Unter den 25 Patienten, die bisher nachuntersucht werden konnten, ist es laut Tisdale in keinem Fall zu einer schweren Sichel­zellkrise gekommen, die die Patienten vor der Gentherapie im Durchschnitt 3,5 mal pro Jahr erlitten hatten.

Die Komplikationen der Behandlung waren im Wesentlichen auf die Mobilisierung der „alten“ Stamm­zellen und auf die Konditionierung beschränkt, bei der das Knochenmark durch eine Chemotherapie zerstört wird, um Platz für die neuen genmodifizierten Stammzellen zu schaffen. Nur bei 3 Patienten kam es zu einer Reaktion auf die Stammzellinfusion, von der sich die Patienten jedoch innerhalb 1 Woche erholten. Der Todesfall eines 27-jährigen Patienten wurde auf die Folgen der Sichelzellanämie zurückgeführt.

Bei einer 31-jährigen Patientin kam es 5,5 Jahre nach der Behandlung zu einer akuten myeloischen Leukämie. Dieser Fall hatte Anfang des Jahres zu einer Unterbrechung der klinischen Studien geführt, da ein Zusammenhang mit der Behandlung möglich erschien. Damit die Wirksamkeit der Gentherapie von Dauer ist, müssen die Gene in das Erbgurt der Stammzellen integriert werden. Dies geschieht mit Hilfe von Retroviren, die ihre Gene ebenfalls in das Erbgut einbauen. Geschieht dies in der Nähe eines Wachs­tumsfaktorgens oder eines anderen potenziellen Onkogens, könnte die Behandlung ein unkontrol­liertes Zellwachstum, sprich eine Leukämie auslösen. Das Risiko wird als gering eingestuft. Die heute verwen­deten Lentiviren gelten als sicher. Eine Garantie gibt es jedoch nicht.

Die genetische Analyse ergab, dass die Leukämiezellen tatsächlich eine Kopie des Lentivirus enthielten. Das Virus hatte sich allerdings in der Nähe eines Gens (VAMP4) integriert, das nicht für ein Krebswachs­tum infrage kommt. VAMP4 enthält die Information für einen Bestandteil von Synapsen im Gehirn.

Der Leukämiefall hat auch in Europa für Aufsehen gesorgt. Die Gentherapie, die der Hersteller für die Behandlung der Thalassämie entwickelt hat, ist nämlich seit Mai 2019 in Europa zugelassen (nicht aber in den USA). Die Zulassung basiert auf den Ergebnissen einer laufenden Studie, in der beti-cel bisher bei 23 Patienten eingesetzt wurde. Das Ziel, die Patienten von der Notwendigkeit regelmäßiger Transfusio­nen zu befreien, wurde laut Franco Locatelli von der Universität La Sapienza in Rom und Mitarbeitern bei 20 von 22 auswertbaren Patienten (91 %) erreicht. Darunter waren 6 von 7 Patienten (86 %), die jünger als 12 Jahre waren.

Der mittlere Hb-Wert konnte bei den Patienten auf 11,7 g/dl (Bereich 9,5 bis 12,8 g/dl) gesteigert werden. Davon entfielen nach 12 Monaten 8,7 g/dl (Bereich 5,2 bis 10,6) auf das genmodifizierte Hämoglobin. Da die Thalassämie anders als die Sichelzellanämie die Lebenserwartung nicht unbedingt verkürzt, bestehen höchste Anforderungen an die Sicherheit. Tödliche Zwischenfälle sind bisher ausge­blieben. Der Hersteller bemüht sich derzeit um eine Zulassung in den USA sowohl für die transfusions­abhängige Thalassämie als auch für die Sichelzellanämie. Bei der Sichelzellanämie ist die Behandlung bisher in keinem Land zugelassen. © rme/aerzteblatt.de