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Konsolidierung beim inoperablen NSCLC im Stadium 3: auch PD-1-Inhibitoren vielversprechend

Samstag, 11. Juni 2022

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Chicago – Beim inoperablen NSCLC im Stadium 3 ist der Therapiestandard derzeit eine Chemoradiotherapie, bei nicht progredienten Patienten gefolgt von einer 1-jährigen Konsolidierung mit dem PD-L1-Checkpointinhibitor Durvalumab.

Diese konnte in der PACIFIC-Studie die mediane Überlebensdauer der Patienten von 29 auf 48 Monate verlängern (NEJM, 2018; DOI: 10.1056/NEJMoa1809697).

Neben einer Reihe von offenen Punkten – etwa die Rolle von Durvalumab bei Patienten mit EGFR-Mutationen oder die optimale Dauer zwischen Chemoradio- und Konsolidierungstherapie – stellt sich auch die Frage, ob andere Checkpointinhibitoren ähnlich wirken.

Bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) In Chicago wurden 2 Phase-2-Studien vorgestellt, in denen PD-1-Inhibitoren bei dieser Indikation ebenfalls gut abschnitten.

Martin Reck von der Lungenklinik in Großhansdorf präsentierte die 2-Jahres-Resultate der KEYNOTE-799-Studie, in der 2 Kohorten von Patienten mit inoperablem NSCLC im Stadium 3 eingeschlossen waren (DOI: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.8508):

In Kohorte A erhielten 112 Patienten unabhängig von der Histologie ihres Tumors zunächst einen 3-wöchigen Zyklus mit Carboplatin (AUC 6), Paclitaxel (200 mg/m2) und Pembrolizumab (200 mg) und danach 6 1-wöchige Zyklen der Chemotherapie in reduzierter Dosierung (Carboplatin AUC 2, Paclitaxel 45 mg/m2) sowie alle 3 Wochen Pembrolizumab. Gleichzeitig wurde eine Standardstrahlentherapie gegeben.

In Kohorte B, die 102 Patienten mit ausschließlich nicht-squamöser Histologie umfasste, wurden 3 3-wöchige Zyklen mit Cisplatin (75 mg/m2), Pemetrexed (500 mg/m2) und Pembrolizumab (200 mg) und während des 2. und 3. Zyklus die Radiotherapie gegeben. Alle Patienten in beiden Kohorten bekamen anschließend 14 weitere Dosen des PD-1-Antikörpers im Abstand von jeweils 3 Wochen. Primäre Endpunkte waren die zentral und verblindet bestimmte Gesamtansprechrate sowie die Inzidenz von Pneumonitiden vom Grad 3 oder höher.

In Kohorte A lag die Ansprechrate nach median 30,2 Monaten bei 71,4 %; bei einer PD-L1-Expressoin in mehr als 1 % der Tumorzellen war sie mit 77,3 % etwas höher als bei fehlender Expression (66,7 %). Bei der Dauer des Ansprechens und des Gesamtüberlebens war der Medianwert noch nicht erreicht, beim progressionsfreien Überleben betrug er 30,6 Monate.

In Kohorte B sprachen 75,5 % der Patienten an, die PD-L1-Expression spielte hier keine Rolle (78,6 % ohne vs. 72,5 % mit Expression). Auch hier waren die Medianwerte der Dauer des Ansprechens, des Gesamtüberlebens und auch des progressionsfreien Überlebens noch nicht erreicht. Die Ansprechrate war unabhängig von der Histologie (Plattenepithelkarzinome 72,0 %, nicht-squamöse Tumore 74,1 %).

Vom 2. ko-primären Endpunkt, dem Auftreten einer Pneumonitis vom Grad ≥ 3 waren 8 % der Patienten in Kohorte A und 6,9 % in Kohorte B betroffen. Therapiebedingte Nebenwirkungen insgesamt vom Schweregrad ≥ 3 waren in Kohorte A mit 64,3 % etwas häufiger als in Kohorte B (51,0 %).

Im Vergleich zur Primäranalyse 1 Jahr früher hatte sich die Ansprechrate geringfügig erhöht – damit und mit den vielversprechenden Überlebensdaten bestätigt sich die Wirksamkeit von Pembrolizumab in der Konsolidierung des inoperablen NSCLC im Stadium 3 zusammen mit einer Radiochemotherapie.

In einer randomisierten US-amerikanischen Phase-2-Studie schließlich wurde mit Nivolumab ein weiterer PD-1-Antikörper in dieser Indikation getestet, wie Greg Andrew Durm von der Indiana University in Indianapolis berichtete (DOI: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.8509):

Da sich Nivolumab in der metastasierten Situation in Kombination mit dem CTLA-4-Antikörper Ipilimumab noch wirksamer gezeigt hatte, erhielten darin 105 Patienten mit nicht resezierbarem NSCLC im Stadium 3 nach einer Radiochemotherapie Nivolumab entweder alleine (480 mg alle 4 Wochen bis zu 24 Wochen lang; Arm A) oder in geringerer Dosierung (3 mg/kg alle 2 Wochen), aber kombiniert mit Ipilimumab (1 mg/kg alle 6 Wochen), ebenfalls für insgesamt 24 Wochen (Arm B). Primärer Endpunkt war die Rate für progressionsfreies Überleben nach 18 Monaten, die in Arm A mit den historischen Kontrollwerten für eine alleinige Radiochemotherapie (30 %) bzw. in Arm B für die Kombination aus Radiochemotherapie und Durvalumab (44 %) verglichen werden sollte.

Nach median etwa 24 Monaten lag der 18-Monats-Wert in Arm A bei 62,3 %, in Arm B bei 67 %, die Medianwerte für das progressionsfreie Überleben betrugen 25,8 bzw. 25,4 Monate. Beim Gesamtüberleben sind die Medianwerte noch nicht erreicht, aber in Arm A lagen die Raten nach 18 bzw. 24 Monaten bei 82,1 % bzw. 76,6 %, in Arm B waren es 85,5 % bzw. 82,8 %.

Therapiebedingte Nebenwirkungen vom Grad ≥ 3 traten in Arm A bei 38,9 % der Patienten auf und waren in Arm B mit Ipilimumab deutlich häufiger (52,9 %). Insbesondere gab es in 22,2 % bzw. 29,4 % der Fälle eine Pneumonitis vom Grad ≥ 2 und in 9,3 % bzw. 15,7 % vom Grad ≥ 3. Weitere häufige Nebenwirkungen (> 10 %) waren Fatigue, Ausschlag, Dyspnoe, Hypothyreoiditis, Diarrhö, Pruritus, Arthralgien und Nausea.

Verglichen mit den historischen Kontrollwerten aus früheren Studien zur Konsolidierungstherapie waren die progressionsfreien Überlebensdaten nach 18 und die für das Gesamtüberleben nach 18 und 24 Monaten ausgezeichnet, so Durm.

Insgesamt sprechend die Resultate beider Studien dafür, dass auch PD-1-Antikörper künftig in der Konsolidierung nicht resektabler Stadium-3-NSCLC eine Rolle spielen werden. © jfg/aerzteblatt.de

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