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Mukoviszidose-Drei­fachtherapie wirkt auch bei seltenen Chlorid­kanal-Mutationen

Mittwoch, 13. Oktober 2021

/mi_viri, stock.adobe.com

Berlin – Bereits bekannte Mukoviszidose-Wirkstoffe könnten jetzt noch mehr Patienten mit dieser Erb­krankheit zugute kommen. Die Dreifachtherapie mit Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor erwieß sich in einer Phase-III-Studie jetzt auch bei Betroffenen mit seltenen CFTR-Chloridkanal-Mutationen als wirksam und sicher.

Im Vergleich zu früheren CFTR-Modulatoren bot die Therapie einen zusätzlichen Nutzen. Die Ergebnisse publizierte ein internationales Team unter Co-Leitung der Charité – Universitätsmedizin Berlin im New England Journal of Medicine (2021; DOI: 10.1056/NEJMoa2100665).

Die häufigste – als F508del bezeichnete – Mutation löst bei 90 % aller Patienten mit Mukoviszidose einen Faltungsdefekt der Chloridkanäle aus. Den Betroffenen steht bereits seit einigen Jahren die Dreifachtherapie mit Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor zur Verfügung. Diese CFTR-Modulatoren greifen direkt an den molekularen Ursachen der Erkrankung an.

In der doppelblinden, randomisiert, kontrollierten Studie wurden jetzt 258 Patientinnen und Patienten eingeschlossen, die neben der F508del-Mutation zudem eine seltene Gatingmutation (F/G) oder eine Restfunktionsmutation (F/RF) hatten. Sie erhielten entweder die Dreifachtherapie oder den derzeitigen Behandlungsstandard – eine Therapie mit Ivacaftor allein oder zusammen mit Tezacaftor.

Über einen Zeitraum von 8 Wochen wurden die Veränderungen der Lungenfunktion sowie der Chlorid­kon­­zentration im Schweißtest als Biomarker der CFTR-Funktion bestimmt. Mit einem krankheits­spezifischen Fragebogen konnten die Forschenden zudem die gesundheitsbezogene Lebensqualität ermitteln.

Die Dreifachtherapie verbesserte den Lungenfunktionswert FEV1 im Vergleich zum Ausgangswert durchschnittlich um 3,7 %-Punkte (95% Konfidenzintervall [CI], 2,8 bis 4,6). Im Gegensatz dazu betrug die mittlere absolute Veränderung im Vergleich zur aktiven Kontrolle mit Ivacaftor oder Tezacaftor-Ivacaftor nur 0,2 Prozentpunkte (95% CI, -0,7 bis 1,1), was einen Unterschied zwischen den Gruppen von 3,5 Prozentpunkten (95% CI, 2,2 bis 4,7; P<0,001) ergab.

Auch die Chloridkonzentration im Schweiß sank: sie war im Vergleich zum Ausgangswert um 22,3 mmol pro Liter (95% CI, 20,2 bis 24,5) und im Vergleich zur aktiven Kontrolle um 23,1 mmol pro Liter (95% CI, 20,1 bis 26,1) niedriger (P<0,001 für alle Vergleiche).

„Die Dreifachtherapie führte im Vergleich zum Behandlungsstandard zu einer deutlichen Verbesserung der CFTR-Funktion, Lungenfunktion und Lebensqualität. Auch bei diesen Patientengruppen war die Dreifachtherapie – wie in früheren Studien – außerdem sicher und gut verträglich“, betont Co-Erstautor Marcus Mall, Direktor der Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie, Immunologie und Intensiv­medizin sowie des Christiane Herzog Mukoviszidose-Zentrums an der Charité.

Obwohl die einzelnen Mutationen selten vorkommen, sind insgesamt etwa 15 % aller Patientinnen und Patienten mit Mukoviszidose von solchen Mutationen betroffen. Marcus Mall, Christiane Herzog Mukoviszidose-Zentrum an der Charité

Die Wirkung einer solchen Dreifachtherapie bei Patienten mit einer F508del-(F/G) oder F508del-(F/RF)-Mutation sei bislang nicht bekannt gewesen, ergänzt Mall. „Obwohl die einzelnen Mutationen selten vorkommen, sind insgesamt etwa 15 % aller Patientinnen und Patienten mit Mukoviszidose von solchen Mutationen betroffen“, sagt der Berliner Experte.

Vorangegangene klinische Phase-III-Studien, zu denen der Lungenspezialist ebenfalls beitragen konnte, hatten bereits eine deutlich gesteigerte CFTR-Funktion und damit verbesserte Lungenfunktion und Lebensqualität durch die Dreifachtherapie für diejenigen 75 % aller Patienten bestätigt, welche die F508del-Mutation entweder auf beiden Genkopien (F/F) oder in Kombination mit Minimalfunktions­mutation (F/MF) aufweisen. Dies ermöglichte eine europaweite Zulassung der Dreifachtherapie für Patienten ab einem Alter von 12 Jahren mit diesen genetischen Veränderungen.

Etwa einer von 2.500 bis 3.500 Menschen ist – in der Regel schon im frühen Kindesalter – von Mukoviszidose betroffen. Es handelt sich um die häufigste tödlich verlaufende Erbkrankheit. Verursacht wird sie durch Mutationen im CFTR-Gen, das für die Bildung eines Chloridkanals verantwortlich ist und so den Salz- und Wassertransport in den Schleimhäuten und auf der Haut steuert. Mehr als 2.000 solcher Veränderungen, die beide Genkopien betreffen, sind bekannt und können die Funktion der CFTR-Chloridkanäle auf unterschiedliche Art und Weise beeinträchtigen.

Sobald die Therapie für alle Altersgruppen – idealerweise ab dem Säuglingsalter – zur Verfügung steht, können zukünftig insgesamt etwa 90 % aller an Mukoviszidose Erkrankten effektiv behandelt werden, wie Mall erläutert: „Insbesondere eine frühzeitige Therapie der krankheitsverursachenden molekularen Defekte durch die Dreifachtherapie hat ein enormes Potential, die Entstehung irreversibler und bislang lebenszeitbegrenzender Lungenschäden zu verhindern. Damit wird Mukoviszidose schließlich von einer tödlich verlaufenden zu einer behandelbaren Erbkrankheit.“

Mall leitet das globale Studienprogramm für die klinische Entwicklung der Dreifachtherapie bei Kindern mit Mukoviszidose. Ein Schwerpunkt der derzeitigen Forschungsarbeiten seines Teams liegt daher auf der klinischen Entwicklung einer solchen Frühtherapie, die weltweite erste randomisierte und kontrol­lierte Studie zur Wirksamkeit und Sicherheit bei betroffenen Vorschulkindern, die eine F508del-Mutation in Kombination mit Minimalfunktionsmutation tragen, läuft bereits. © EB/gie/aerzteblatt.de

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