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Fortschritte bei der Therapie der cystischen Fibrose

Donnerstag, 16. September 2021

/Zerbor, stock.adobe.com

Berlin – Eine Kombination von 3 bereits bekannten Wirkstoffen ermöglicht, den Gesundheitszustand und die Lebensqualität von insgesamt etwa 90 % aller an Mukoviszidose Erkrankten deutlich zu verbes­sern – auch bei Patienten mit seltenen Gendefekten. Das berichtet ein internationales Wissenschaft­lerteam unter Co-Leitung der Charité – Universitätsmedizin Berlin im New England Journal of Medicine (2021; DOI: 10.1056/NEJMoa2100665).

Mukoviszidose – auch Cystische Fibrose genannt – wird durch Mutationen im CFTR-Gen ausgelöst, das für die Bildung eines Chloridkanals verantwortlich ist und so den Salz- und Wassertransport in den Schleimhäuten und auf der Haut steuert. Über 2.000 solcher Veränderungen, die beide Genkopien betreffen, sind bekannt und können die Funktion der CFTR-Chloridkanäle auf unterschiedliche Art und Weise beeinträchtigen.

Die häufigste – als F508del bezeichnete – Mutation löst bei 90 % aller Patienten mit Mukoviszidose einen Faltungsdefekt der Kanäle aus, wodurch diese als fehlerhaft erkannt und nicht in die Zellmembran eingebaut werden.

Dieser Faltungsdefekt kann mit sogenannten CFTR-Korrektoren wie Elexacaftor und Tezacaftor korrigiert werden. Eine Vielzahl seltener Mutationen auf beiden Genkopien kann darüber hinaus dazu führen, dass kein pharmakologisch aktivierbares CFTR-Protein gebildet wird, die Kanäle in der Zellmembran ganz verschlossen bleiben oder zumindest in ihrer Funktion vermindert sind.

Die Funktion dieser mutierten Kanäle in der Zellmembran kann durch sogenannte CFTR-Potentiatoren wie Ivacaftor verbessert werden. In der Dreifachtherapie werden die drei Wirkstoffe Elexacaftor, Tezacaftor und Ivacaftor kombiniert, um die Faltung der F508del-Mutation und die Aktivität der in die Zellmembran eingebaute Kanäle zu verbessern.

„Die Wirkung einer solchen 3-fach-Therapie bei Betroffenen, die eine Kombination einer F508del-Mutation mit einer seltenen Gatingmutation oder Restfunktionsmutation aufweisen, war bislang nicht bekannt. Obwohl die einzelnen Mutationen selten vorkommen, sind insgesamt etwa 15 % aller Patien­ten mit Mukoviszidose von solchen Mutationen betroffen“, erläutert Marcus Mall, Co-Erstautor der jetzt veröffentlichten Studie und Direktor der Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Pneumologie, Immuno­logie und Intensivmedizin sowie des Christiane Herzog Mukoviszidose-Zentrums an der Charité.

In die aktuelle randomisierte, kontrollierte Phase-III-Studie wurden 258 Patientinnen und Patienten mit Gating- oder Restfunktionsmutation eingeschlossen. Sie erhielten entweder die 3-fach-Therapie oder den derzeitigen Behandlungsstandard – eine Therapie mit Ivacaftor allein oder zusammen mit Tezacaftor.

Über einen Zeitraum von 8 Wochen wurden die Veränderungen der Lungenfunktion sowie der Chlorid­konzentration im Schweißtest als Biomarker der CFTR-Funktion bestimmt. Durch einen krankheits­spezifischen Fragebogen konnte zudem die gesundheitsbezogene Lebensqualität ermittelt werden.

„Die 3-fach-Therapie führte im Vergleich zum Behandlungsstandard zu einer deutlichen Verbesserung der CFTR-Funktion, Lungenfunktion und Lebensqualität. Auch bei diesen Patientengruppen war die 3-fach-Therapie – wie in früheren Studien – außerdem sicher und gut verträglich“, erläuterte Mall. © hil/aerzteblatt.de

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