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Konsolidierende Immuntherapie beim NSCLC Stadium III durch zusätzliche Checkpoint­inhibitoren verbessert

Samstag, 25. September 2021

/appledesign, stock.adobe.com

Lugano – Auch nicht operable nicht-kleinzellige Lungenkarzinome (NSCLC) im klinischen Stadium III lassen sich häufig in kurativer Absicht behandeln: Die Wirkung der simultanen Chemoradiotherapie, die seit langem den Standard in dieser Indikation darstellt, kann neuerdings durch die Zugabe des PD-L1-Immuncheckpointinhibitors Durvalumab verbessert werden.

Weitere innovative Checkpointinhibitoren können die Wirkung von Durvalumab offenbar noch verstär­ken, wie Alex Martinez-Marti, Barcelona, beim virtuellen ESMO-Kongress mit einem Late-Breaking Abstract zeigen konnte (DOI: 10.1016/j.annonc.2021.08.2121).

Während der Chemoradiotherapie werden bei der Zerstörung von Tumorzellen Antigene aus diesen frei­gesetzt, gegen die sodann eine Immunreaktion initiiert wird. Der Angriff von zytotoxischen T-Lymphozyten auf Tumorzellen wird allerdings häufig durch Immuncheckpoint-Mechanismen – etwa die Expression von PD-1 (Programmed Death-1) auf den T-Zellen und seinem Liganden PD-L1 auf Tumor­zellen – konterkariert.

Durch Blockade von PD-L1 durch einen Antikörper wie Durvalumab wird dieser Mechanismus außer Kraft gesetzt, und die Immunzellen können ihre antitumorale Wirkung ungehindert entfalten – so weit die Theorie, die durch die Ergebnisse der PACIFIC-Studie auch klinisch bestätigt werden konnte: Die 5-Jahres-Rate für das Gesamtüberleben konnte dort durch Durvalumab auf 42,9 % und die für das progressionsfreie Überleben auf 33,1 % erhöht werden: (Journal of Clinical Oncology, 2021; DOI: 10.1200/JCO.2021.39.15_suppl.8511).

Neben der PD-1/PD-L1-Achse gibt es jedoch weitere Checkpoint-Mechanismen, die eine wirksame Bekämpfung von Tumorzellen durch Strahlentherapie ebenso wie durch das Immunsystem behindern. Beispielsweise wird durch die Strahlung die Expression des Checkpoint-Moleküls CD73 induziert, das eine Resistenz gegenüber der Bestrahlung bewirkt; außerdem wird auf T-Zellen und natürlichen Killer­zellen der Ligand NKG2A induziert, die die Anti-Tumor-Aktivität dieser Zelltypen herabsetzt.

Die auf präklinischen Daten basierende Hypothese, dass Inhibitoren von CD73 und NKG2A die konsoli­dierende Wirkung von Durvalumab nach der Chemoradiotherapie verstärken könnten, wurde deshalb in der randomisierten Phase-II-Studie COAST klinisch überprüft.

Wie Martinez-Marti nun beim ESMO-Kongress erläuterte, wurde die Studie in 82 Zentren in 9 Ländern Nordamerikas, Europas und Asiens durchgeführt. 189 Patienten mit einem nicht resektablen NSCLC im Stadium III erhielten darin eine Chemoradiotherapie und wurden sodann im Verhältnis 1:1:1 in 3 Arme randomisiert, in denen sie eine konsolidierende Immuntherapie mit Durvalumab entweder alleine oder in Kombination mit dem CD73-Antikörper Oleclumab oder mit dem NKG2A-Antikörper Monalizumab bekamen.

Die Immuntherapie wurde über 1 Jahr gegeben – Durvalumab in der Standarddosierung von 1.500 mg i.v. alle 4 Wochen, Oleclumab mit 3.000 mg, die 2 Mal im 2-wöchigen und dann im 4-wöchigen Abstand appliziert wurden, und Monalizumab durchgehend mit 750 mg alle 2 Wochen. Primärer Endpunkt war die objektive Ansprechrate, als sekundäre Endpunkte fungierten progressionsfreies Überleben und die Sicherheit der Behandlung.

Nach median 11,5 Monate Nachbeobachtungsdauer waren die beiden Antikörperkombinationen zum einen beim Ansprechen überlegen: Die Rate von 25,4 % bei der Durvalumab-Monotherapie erhöhte sich mit der Kombination mit Oleclumab auf 38,3 % (Odds Ratio 1,83; 95 %-Konfidenzintervall 0,80–4,20) und in der Kombination mit Monalizumab auf 37,1 % (OR 1,77 (95 %-KI 0,77–4,11).

Vor allem aber verlängerte sich das progressionsfreie Überleben mit den beiden Kombinationen signifikant: Mit Durvalumab alleine lag der Medianwert bei 6,3 Monaten, die 10-Monatsrate bei 39,2 %, während der Medianwert unter Oleclumab noch nicht erreicht war und die 10-Monatsrate hier 64,8 % betrug (Hazard Ratio 0,44; 95 %-KI 0,26–0,75); mit Monalizumab ergab sich ein Medianwert von 15,1 Monate und eine 10-Monatsrate von 72,7 % (HR 0,65; 95 %-KI 0,49–0,85).

Dieser Nutzen der zusätzlichen Antikörper war in einer Subgruppenanalyse unabhängig von der Histologie, dem Performancestatus, einer vorherigen platinhaltigen Chemotherapie oder der PD-L1-Expression im Tumor.

Die Verträglichkeit der beiden Testsubstanzen war gut: Therapiebedingte Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher traten unter der Durvalumab-Monotherapie bei 39,4 %, unter Durvalumab plus Oleclumab bei 40,7 % und unter Durvalumab plus Monalizumab bei 27,9 % aller Patienten auf.

Am häufigsten han­delte es sich dabei um Pneumonien (5,9 %) und Lymphopenien (3,2 %), die beide unter Monalizumab seltener waren als in den beiden anderen Armen. Pneumonitis und Strahlenpneu­monitis zusammen wurden bei rund 1/4 aller Patienten beobachtet, wobei sie nur bei 3,0 % (Durvalumab mono), 3,4 % (Durvalumab plus Oleclumab) bzw. 1,6 % (Durvalumab plus Monalizumab) vom Grad 3 oder höher waren.

Obwohl es nur eine Phase-II-Studie mit relativ kleinen Patientenzahlen ist, zeigen sich in COAST starke Hinweise darauf, dass die konsolidierende Wirkung von Durvalumab nach einer Chemoradiotherapie beim nicht resektablen NSCLV im Stadium III durch die Zugabe der beiden neuen Antikörper deutlich verbessert werden könnte. Um hier Zulassungen zu erreichen, wird derzeit eine entsprechende Phase-III-Studie geplant. © jg/aerzteblatt.de

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