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Lungenfibrose: PDE4B-Inhibitor könnte erstmals Lungenfunktion erhalten

Freitag, 20. Mai 2022

/magicmine, stock.adobe.com

Rom – Der präferenzielle PDE4B-Inhibitor BI 1015550, der neben entzündungshemmenden auch eine antifibrotische Wirkung besitzt, hat in einer Phase-2-Studie die Lungenfunktion von Patienten mit idiopathischer Lungenfibrose innerhalb weniger Wochen stabilisiert und dies unabhängig davon, ob die Patienten andere antifibrotische Medikamente erhielten.

Die vielversprechenden Ergebnisse wurden auf einer Tagung der American Thoracic Society vorgestellt und im New England Journal of Medicine (2022; DOI: 10.1056/NEJMoa2201737) publiziert.

Die idiopathische Lungenfibrose ist durch einen bindegewebigen Umbau des Lungengewebes gekennzeichnet, die zu einem zunehmendem Verlust der Lungenfunktion führt und häufig tödlich endet. Die Erkrankung ist selten.

Zu den gleichen Veränderungen kommt es jedoch bei einer größeren Gruppe von sekundären Lungenfibrosen, bei denen Autoimmunerkrankungen, Schadstoffe wie Quarzstaub (Silikose) oder auch Medikamente (Bleomycin), Strahlenschäden oder Infektionen (vielleicht auch SARS-CoV-2) den Anstoß für eine Vernarbung der Lungen geben.

Bislang gibt es keine Therapie, die den fibrotischen Prozess stoppen kann. Die beiden Antifibrotika Pirfenidon und Nintedanib, die seit 2011 und 2015 zugelassen sind, können den Prozess nur verlangsamen, nicht aber stoppen.

Medikamente, die das Enzym Phosphodiesterase Typ 4 hemmen, gelten als möglicher neuer Therapieansatz, da sie neben einer antientzündlichen auch eine antifibrotische Wirkung haben. Dies gilt insbesondere für BI 1015550, das eine präferenzielle Wirkung auf den Typ 4B des Enzyms hat. Bei Mäusen konnte eine Silikose oder ein Bleomycin-Schaden durch BI 1015550 gelindert werden.

Der Hersteller hat die Sicherheit und Wirksamkeit von BI 1015550 in einer internationalen Phase-2-Studie (deutsche Beteiligung: Fachkrankenhaus Coswig) an Patienten untersucht, bei denen die zunehmende Fibrose durch eine hochauflösende Computertomografie bestätigt wurde und kein Auslöser gefunden wurde. Die forcierte Vitalkapazität (FVC), also die maximal eingeatmete Luftmenge, durfte noch nicht auf unter 45 % abgefallen sein. Von den 147 Patienten hatten 73 bisher keine antifibrotischen Medikamente erhalten, die übrigen 74 Patienten waren mit Pirfenidon oder Nintedanib vorbehandelt und durften diese Medikamente auch während der Studie weiter einnehmen.

Die beiden Patientengruppen wurden im Verhältnis 2 zu 1 auf eine Behandlung mit BI 1015550 oder Placebo randomisiert. Der primäre Endpunkt war die weitere Entwicklung der FVC während der 12-wöchigen Studienphase.

Trotz der relativ kurzen Behandlungsdauer war ein Vorteil für BI 1015550 nachweisbar. Bei den Patienten ohne antifibrotische Hintergrundanwendung verbesserte sich die FVC unter der Behandlung mit BI 1015550 tendenziell um 5,7 ml (95-%-Konfidenzintervall von 39,1 bis 50,5 ml), während es in der Vergleichsgruppe zu einem Rückgang um 81,7 ml kam (44,8 bis 133,5 ml). Die mediane Differenz von 88,4 ml war nach den Berechnungen von Luca Richeldi von der Università Cattolica del Sacro Cuore in Rom und Mitarbeitern bei einem 95-%-Konfidenzintervall von 29,5 bis 154,2 ml signifikant mit einer statistischen Wahrscheinlichkeit einer Überlegenheit von 99,8 %.

Bei Patienten mit antifibrotischer Hintergrundanwendung stieg die FVC in der BI 1015550-Gruppe median um 2,7 ml (-32,8 bis 38,2 ml), während es in der Placebogruppe trotz Einsatz von Pirfenidon oder Nintedanib zu einem Abfall von 59,2 ml (17,9 bis 111,8 ml) kam. Auch hier war die mediane Differenz von 62,4 ml (6,3 bis 125,5 ml) statistisch signifikant mit einer Wahrscheinlichkeit von 98,6 %.

Die Behandlung erwies sich während der kurzen Studiendauer als sicher. Allerdings brachen 13 Patienten die Behandlung mit BI 1015550 aufgrund von Nebenwirkungen ab. Allerdings hatten 10 der 13 Patienten eine antifibrotische Hintergrundanwendung erhalten, die nach den Ergebnissen der Studie vermutlich nicht notwendig ist. Der häufigste Grund für den Abbruch der Behandlung waren gastrointestinale Nebenwirkungen, vor allem Durchfälle.

Endgültige Aussagen über die Verträglichkeit und Sicherheit werden erst die Phase-3-Studien erlauben. Der Hersteller hat 2 Studien begonnen. An einer nehmen erneut Patienten mit einer idiopathischen Lungenfibrose teil. In der 2. Studie wird BI 1015550 an Patienten mit sekundären Lungenfibrosen getestet.

Sollten sich die Ergebnisse bestätigen, dann wäre BI 1015550 der erste Wirkstoff, der das Fortschreiten der Lungenfibrose aufhalten könnte.

Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat dem Wirkstoff kürzlich einen „Breakthrough Therapy Status“ zuerkannt, was im Fall von günstigen Ergebnissen in den Phase-3-Studien eine beschleunigte Zulassung verspricht. © rme/aerzteblatt.de

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