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Fortgeschrittenes SCLC: PD-1-Hemmer sind auch wirksam, nicht aber TIGIT-Inhibitoren

Samstag, 11. Juni 2022

/peterschreiber.media, stock.adobe.com

Chicago – Das kleinzellige Lungenkarzinom (SCLC) im fortgeschrittenen Stadium (Extensive-stage, ES) kann in der Erstlinie mit den beiden zugelassenen PD-L1-Immuncheckpointinhibitoren Atezolizumab und Durvalumab behandelt werden.

Bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago wurden Daten zweier Phase-3-Studien vorgestellt, wonach zum einen auch ein PD-1-Inhibitor in dieser Situation das Überleben verlängern kann, zum anderen aber ein Inhibitor eines neuen Checkpointmoleküls – TIGIT – den Nutzen von Atezolizumab nicht erhöht.

Atezolizumab und Durvalumab sind in Kombination mit einer Chemotherapie (Platin/Etoposid) aufgrund ihrer klinischen Überlegenheit über die alleinige Chemotherapie zur Erstlinientherapie des ES-SCLC zugelassen. Ob PD-1-Inhibitoren hier ebenfalls einen Nutzen haben, war bislang unklar, weshalb chinesische Onkologen einen neu entwickelten PD-1-Inhibitor, den humanisierten monoklonalen Antikörper Serplulimab, in einer chinesisch-russisch-georgischen Phase-3-Studie in dieser Indikation testeten.

585 Patienten mit neu diagnostiziertem ES-SCLC erhielten 4 3-wöchige Zyklen einer Chemotherapie aus Carboplatin und Etoposid und wurden außerdem im Verhältnis 2 : 1 randomisiert, alle 3 Wochen Serplulimab (4,5 mg/kg) oder ein Placebo intravenös infundiert zu bekommen. Primärer Endpunkt war das Gesamtüberleben, als sekundäre Endpunkte wurden progressionsfreies Überleben, objektives Ansprechen, Dauer des Ansprechens und Sicherheit festgelegt.

In der Interimsanalyse nach median 12,3 Monaten, die Ying Cheng vom Jilin Cancer Hospital im chinesischen Changchun in Chicago präsentierte (DOI: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.8505), hatte Serplulimab die mediane Überlebensdauer um etwa die Hälfte von 10,9 auf 15,4 Monate verlängert (Hazard Ratio 0,63; 95-%-Konfidenzintervall 0,49–0,82; p < 0,001). Auch das progressionsfreie Überleben, bestimmt durch ein unabhängiges Kontrollgremium, war signifikant länger (median 5,8 vs. 4,3 Monate) und das Risiko für Progression oder Tod um mehr als Hälfte reduziert (HR 0,47; 95%-KI 0,38–0,59; p < 0,001). Ebenso war die Dauer der Remissionen länger (median 5,6 vs. 3,2 Monate) und die Gesamtansprechrate höher (80,2 % vs. 70,4 %).

Therapiebedingte Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher waren im Serplulimabarm etweas häufiger (33,2 % vs. 27,6 %), insbesondere aber hatten sich hier immunologisch bedingte Toxizitäten etwa verdoppelt (37 % vs. 18,4 %), mit den größten Unterschieden bei entsprechenden endokrinen Störungen (18,3 % vs. 4,6 %), die eine bekannte Nebenwirkung von Therapien mit PD-1- bzw. PD-L1-Inhibitoren sind. Damit, so Cheng, hat sich zum ersten Mal ein PD-1-Antikörper als Überlebensverlängernd in der Indikation des neu diagnostizierten ES-SCLC erwiesen.

Der PD-L1-Inhibitor Atezolizumab war der 1. Checkpointinhibitor, der zur Erstlinientherapie des ES-SCLC zugelassen wurde – aufgrund der Ergebnisse der IMpower133-Studie, wo die Zugabe zur Chemotherapie das Gesamtüberleben signifikant verlängern konnte (DOI: 10.1200/JCO.20.01055).

Wie bei den meisten Therapien fortgeschrittener Krebserkrankungen kommt es aber auch darunter in den meisten Fällen irgendwann zum Progress, weshalb nach neuen Therapieoptionen gesucht wird. TIGIT ist ein neues Checkpointmolekül, das auf aktivierten T-Lymphozyten und natürlichen Killerzellen in vielen Tumoren einschließlich des SCLC zu finden ist. Die Hemmung von TIGIT könnte, so eine Hypothese, synergistisch mit anderen Immuntherapien wirken und so die damit erzielten Ergebnisse verbessern.

In der Phase-3-Studie SKYSCRAPER-02, so Charles Rudin vom Memorial Sloan Kettering Cancer Center in New York, wurden die 490 Patienten mit ES-SCLC deshalb mit Atezolizumab und Carboplatin/Etoposid behandelt und erhielten außerdem randomisiert entweder den Anti-TIGIT-Antikörper Tiragolumab oder ein Placebo (DOI: 10.1200/JCO.2022.40.17_suppl.LBA8507).

Tiragolumab (600 mg) oder Placebo wurden jeweils zu den 4 Zyklen Atezolizumab/Chemotherapie und dann zusammen mit Atezolizumab alle 3 Wochen bis zur Progression gegeben.

Die Studie muss als negativ verbucht werden, so Charles Rudin: In der finalen Analyse nach median 13,9 Monaten war beim progressionsfreien Überleben mit median etwa 5,5 Monaten in beiden Armen kein Unterschied erkennbar – unabhängig davon, ob die Patienten Hirnmetastasen aufwiesen oder nicht. Beim Gesamtüberleben handelt es sich erst einmal nur um eine Interimsanalyse, aber auch hier ist mit etwas über 13 Monaten in beiden Armen kein Unterschied zu sehen.

Tiragolumab war gut verträglich, Nebenwirkungen vom Grad 3 oder höher waren im experimentellen Arm nicht häufiger als im Kontrollarm, aber die Hemmung von TIGIT scheint beim SCLC keine therapeutische Option zu sein, so Rudin. Beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom und bei anderen Tumorentitäten, darunter dem Ösophaguskarzinom, laufen Studien. © jfg/aerzteblatt.de

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