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Neoadjuvanz beim frühen NSCLC: Immuntherapie ja, Strahlentherapie eher nicht

Donnerstag, 9. Juni 2022

/SciePro, stock.adobe.com

Chicago – Die Heilungschancen beim nicht-kleinzelligen Lungenkarzinom (NSCLC) im Stadium 3 sind begrenzt: Bereits im Stadium 3A liegen die 5-Jahres-Überlebensraten unter 40 % [Wittekind C (Hrsg.) TNM-Klassifikation maligner Tumoren. 8. Auflage, Wiley-VCH, 2020].

Eine neoadjuvante Chemotherapie war bislang nur von begrenztem Nutzen; bei der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) in Chicago wurden Studien vorgestellt, in denen sie durch einen Immuncheckpointinhibitor bzw. eine Strahlentherapie ergänzt wurde.

Das Stadium 3 des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms (NSCLC) ist extrem heterogen, und es wird meist multimodal behandelt: Chirurgie und Strahlentherapie sollen den Tumor lokal kontrollieren, und eine Chemotherapie Fernmetastasen bekämpfen oder ihre Entstehung verhindern.

Erste positive Hinweise auf einen günstigen Einfluss einer neoadjuvanten Chemoimmuntherapie in einer Reihe von einarmigen waren Anlass für die randomisierte spanische Phase-2-Studie NADIM II, in der 87 Patienten mit resezierbarem NSCLC im Stadium 3A ohne bekannte EGFR- oder ALK-Veränderungen eingeschlossen wurden. Sie erhielten zum einen 3 Zyklen einer Chemotherapie aus Paclitaxel und Carboplatin und wurden außerdem randomisiert, zusätzlich zu jedem Zyklus 360 mg des Anti-PD-1-Antikörpers Nivolumab oder keinen Checkpointinhibitor zu bekommen.

Wurde bei der darauffolgenden Operation eine R0-Resektion erreicht, so konnten die Patienten zusätzlich ein halbes Jahr lang adjuvant mit Nivolumab behandelt werden. Als primärer Endpunkt wurde die Rate an pathologischen Komplettremissionen definiert, die sich in vielen Studien als starker Prädiktor für das Überleben herauskristallisiert hat, die aber nach alleiniger neoadjuvanter Chemotherapie sehr niedrig ausfällt. Ein sekundärer Endpunkt war die Rate an guten pathologischen Remissionen, bei denen weniger als 10 % vitaler Resttumor gestattet war. Patienten, die nicht operiert werden konnten, wurden als Non-Responder klassifiziert.

Die zusätzliche Gabe von Nivolumab erhöhte die pathologische Komplettremissionsrate signifikant um mehr als das 5-fache von 6,8 % auf 36,2 % (Relatives Risiko 5,25; p = 0,0071), so Mariano Provencio-Pulla vom Hospital Universitario Puerta de Hierro-Majadahonda in Madrid, der die Ergebnisse in Chicago präsentierte (DOI: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.8501).

Auch die Rate an guten pathologischen Remissionen wurde von 14 % auf 52 % erhöht, ebenso die Gesamtansprechrate (74 % vs. 48 %). Eine R0-Resektion war bei 91 % der Patienten im Nivolumab-, aber nur bei 69 % derer im Kontrollarm möglich. Ausfallen musste die Operation bei 1 Patienten im Nivolumabarm wegen Nebenwirkungen, bei 1 Patienten im experimentellen und bei 4 im Kontrollarm wegen einer Krankheitsprogression während der neoadjuvanten Therapiephase. Nebenwirkungen vom Grad 3 oder 4 wurden bei 24 % der Patienten im Nivolumab- und bei 10 % derer im Kontrollarm registriert.

Die PD-L1-Expresson im Tumor scheint eine Rolle zu spielen: Patienten mit pathologischer Komplettremission wiesen hier einen Medianwert von 70 % auf, während Non-Responder gar kein PD-L1 exprimierten. Die Raten an pathologischen Komplettremissionen stiegen mit zunehmender PD-L1-Expression an – von 14,3 % (bei PD-L1 < 1 %) über 41,7 % (bei PD-L1 > 1 %/< 49 % auf 61,1 % (bei PD-L1 ≥ 50 %; p = 0,008).

Die Zugabe eines Checkpointinhibitors zur neoadjuvanten Chemotherapie beim resektablen NSCLC im Stadium 3A verbessert also zumindest kurzfristig deutlich die Ergebnisse; abzuwarten bleibt, wie sich das in den Überlebensdaten spiegelt, aber auch angesichts der geringen Toxizität sollte eine solche Therapie zum Standard in dieser Situation werden, so Provencio-Pulla.

In der soeben veröffentlichten Phase-3-Studie CheckMate-816 hatte Nivolumab in einem Kollektiv von Patienten mit NSCLC der Stadien 1B–3A ebenfalls die Rate an pathologischen Komplettremissionen erhöht und das ereignisfreie Überleben verlängert (NEJM, 2022; DOI: 10.1056/NEJMoa2202170) auch beim Gesamtüberleben war ein numerischer Vorteil erkennbar, der allerdings noch nicht signifikant ausfiel.

Etwas anders waren Design und Auswahl der Patienten in einer weiteren Neoadjuvanzstudie, die Sebawe Syaj von der chirurgischen Abteilung der Jordanischen Universität für Wissenschaft und Technologie in Irbid vorstellte (DOI: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.8503):

Die Patienten wurden hier retrospektiv aus den Daten des US-amerikanischen SEER-Registries (Surveillance, Epidemiology, and End Results) von 2004–2015 rekrutiert und mussten entsprechend der TNM-Klassifikation ein N2M0-Stadium, also ipsilaterale mediastinale oder subkarinale Lymphknoten-, aber keine bekannten Fernmetastasen aufweisen: Das bedeutet, dass sie je nach Größe des Primärtumors in die Stadien 3A (T1/2) oder 3B (T3/4) fielen. Immerhin stellt dieses Stadium das am weitesten fortgeschrittene Stadium des NSCLC dar, das potenziell heilbar ist, so Syaj.

Eingeteilt wurden die 1.175 Patienten, die so zusammenkamen, in 2 Arme, je nachdem, ob sie in der Neoadjuvanz entweder eine alleinige Chemo- oder eine Chemoradiotherapie erhalten hatten.

Eine schweizerische Phase-3-Studie hatte vor reinigen Jahren keinen Vorteil der Strahlentherapie zeigen können (The Lancet, 2015; DOI: 10.1016/S0140-6736(15)60294-X) . Angesichts des langen Zeitraums konnten in der SEER-Analyse Gesamt- und krebsspezifisches Überleben als primäre Endpunkte ausgewertet werden.

Etwa 2/3 der Patienten hatten eine Chemoradio-, die übrigen eine Chemotherapie erhalten. Die Hinzunahme der Radiotherapie hatte eine leichte Verlängerung des Gesamtüberlebens (von median 47 auf 51 Monate) sowie des krebsspezifischen Überlebens zur Folge (von median 59 auf 75 Monate), aber keiner dieser beiden Unterschiede war statistisch signifikant (Hazard Ratio 1,08; 95-%-Konfidenzintervall 0,91–1,28 bzw. HR 1,04; 95-%-KI 0.89–1,21).

Eine Reihe von Kovariablen, für die statistisch korrigiert werden konnte, beeinflussten die Überlebensraten negativ (Alter, T3/4-Stadium, nicht-plattenepitheliale Histologie, Primarius in einem unteren Lungenlappen, positive resezierte Lymphknoten, Pneumonektomie). Aber auch nach der Korrektur für diese Faktoren war die Radiotherapie mit einer Hazard Ratio von 1,15 und einem 95-%-Konfidenzintervall von 0,95–1,40 nicht mit einem signifikanten Nutzen verbunden.

Die zusätzliche Bestrahlung scheint also für Patienten mit N2M0-NSCLC keinen Überlebensvorteil zu bringen, so Akhdar. Die Zukunft der neoadjuvanten Therapie des NSCLC scheint also in der Chemoimmuntherapie zu liegen. © jfg/aerzteblatt.de

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