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Vielversprechende Phase-2-Ergebnisse zu Adagrasib bei NSCLC mit KRAS-Mutation

Samstag, 11. Juni 2022

/Rasi, stock.adobe.com

Chicago – Adagrasib ist ein vielversprechender Wirkstoffkandidat bei onkogenen Treibermutationen in KRAS, zum Beispiel für Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligen Lungenkrebs.

KRAS ist ein Schlüsselmediator des RAS/MAPC-Signalwegs, dass Zellwachstum und -proliferation triggert und eine bedeutsame onkogene Treibermutation darstellt. Die KRAS-spezifische Mutation tritt bei etwa 14 % der Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) auf.

Das Prüfpräparat Adagrasib ist ein irreversibler und selektiver KRASG12C-Inhibitor, der optimierte pharmakokinetische Eigenschaften besitzt, erläuterte Onkologe Dr. Alexander Spira, vom Virginia Cancer Specialists Research Institute in Fairfax (USA) anlässlich des ASCO 2022.

Adagrasib ist gekennzeichnet durch eine lange Halbwertszeit von 23 Stunden mit dosisabhängiger Penetration des zentralen Nervensystems, so Spira. In Phase-1/1B-Studien bei KRAS-mutiertem NSCLC (n=15) hat Adagrasib ein Ansprechen (ORR 53,3 %, mittleres DOR 16,4 Monate, medianes PFS 11,1 Monate) und eine günstige Verträglichkeit gezeigt.

Die Phase-1/2-Studie KRYSTAL-1 wird Adagrasib in der Kohorte A als Monotherapie oder in der Kohorte B als Kombinationstherapie bei Patienten mit fortgeschrittenen oder metastasierten NSCLC mit einer KRASG12C-Mutation untersucht.

Spira stellte zu Kohorte A erste Analysen zu oralem Adagrasib (600 mg 2xtgl.) bei vorbehandelten Patienten mit NSCLC vor, die zuvor mit einer platinbasierten Chemotherapie und einer Anti-PD-1/L1-Therapie behandelt wurden (DOI: 10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.9002).

Zu den Studienendpunkten zählten unter anderem die objektive Ansprechrate (ORR), die Ansprechdauer (DOR), das progressionsfreie Überleben (PFS) und das Gesamtüberleben (OS).

Zum Zeitpunkt des Daten-cut-offs am 15. Oktober 2021 lag die mediane Nachbeobachtungszeit bei 12,5 Monaten. Das Durchschnittsalter lag in dieser Kohorte (n=116) bei 64 Jahren (davon 65 % Frauen). 16 % wiesen ein ECOG PS 0 auf und 84 % ein ECOG PS 1. Die Patienten wiesen zu 40 % Knochenmetastasen, 21 % ZNS-Metasthasen, 19 % Nierenmetasthasen und 16 % Lebermetastasen auf.

Die ORR betrug 43 % (95-%-KI 33,5-52,6) und die Krankheitskontrollrate (DCR) lag bei 80 % (95-%-KI 70,8-86,5). Die mediane DOR betrug 8,5 Monate (95-%-KI 6,2–13,8), das mediane PFS 6,5 Monate (95-%-KI 4,7–8,4), das mediane OS lag bei 12,6 Monate (95-%-KI 9,2–NE).

Behandlungsbedingte Nebenwirkungen aller Grade traten bei 97,4 % der Patienten auf. 45,7 % der Nebenwirkungen zählten zu Grad 3 oder höher und 7 % brachen die Behandlung nebenwirkungsbedingt ab.

Die häufigsten gemeldeten Nebenwirkungen waren Durchfall (62,9 %), Übelkeit (62,1 %), Erbrechen (47,4 %), Müdigkeit (40,5 %), ALT/AST erhöht (27,6 % / 25 %), erhöhte Blutkreatininwerte (25,9 %).

Die am häufigsten berichteten Grad 3/4-Nebenwirkungen waren erhöhte Lipasewerte (6 %) und Anämie (5,2 %). Dosisreduktionen oder Einnahmepausen unter Adagrasib wurden 52 % bzw. 61 % der Fälle aufgrund von Nebenwirkungen umgesetzt.

Adagrasib zeigte laut Auffassung von Spira ein gut handhabbares Sicherheitsprofil sowie eine vielversprechende Wirksamkeit (1-Jahres OS 51 %) bei vorbehandelten Patienten mit NSCLC, die eine KRASG12C-Mutation aufwiesen.

Diese Daten wurden parallel zum ASCO 2022 gerade im New England Journal of Medicine veröffentlicht (DOI: 10.1056/NEJMoa2204619)

Es werden weitere Ergebnisse aus einer Phase-3-Studie zur Bewertung der Adagrasibmonotherapie im Vergleich zu Docetaxel bei zuvor behandelten Patienten mit KRASG12C-mutiertem NSCLC erwartet (KRYSTAL-12).

Der KRASG12C-Inhibitor Adagrasib wird auch bei anderen Tumorentitäten untersucht, wie beispielsweise Kolon- und Pankreaskarzinom sowie Eierstock- und Endometriumkrebs. © cw/aerzteblatt.de

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