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Medizin

Mukoviszidose: Dritter CFTR-Modulator zeigt Wirkung in klinischen Studien

Dienstag, 7. November 2017

London – Der „CFTR-Korrektor“ Tezacaftor kann in Kombination mit dem „CFTR-Potenziator“ Ivacaftor die Lungenfunktion von Mukoviszidose-Patienten mit Phe508del-Mutationen erhalten und schon im ersten Jahr die Häufigkeit von Exazerba­tionen senken. Dies traf in zwei Studien sowohl auf Patienten zu, die homozygot auf die Phe508del-Mutation waren, als auch bei Patienten mit Restfunktion eines der beiden CFTR-Proteine. Die Studienergebnisse wurden auf der North American Cystic Fibrosis Conference in Indianapolis vorgestellt und im New England Journal of Medicine (2017; doi: 10.1056/NEJMoa1709846 und 10.1056/NEJMoa1709847) publiziert.

Die Mutation Phe508del im CFTR („cystic fibrosis transmembrane conductance regulator“) ist in Deutschland für etwa 70 Prozent aller Mukoviszidose-Erkrankungen (zystische Fibrose) verantwortlich. Der Verlust von drei Basenpaaren hat zur Folge, dass das CFTR-Protein falsch gefaltet und vor Erreichen der Zellmembran von Proteasen zerstört wird. Es kann seine Funktion als Choridkanal nicht erfüllen mit den bekannten Folgen auf Schweißdrüsen, Atemwege und Bauchspeichel.

Der „CFTR-Korrektor“ Lumacaftor schützt das CFTR vor dem vorzeitigen Abbau in der Zelle. Das Protein kann dann in die Membran eingebaut werden. Es ist jedoch infolge der Mutation in der Funktion gestört. Erst die Kombination mit dem CFTR-Potenziator Ivacaftor hat bei Patienten mit Phe508del-Mutationen in beiden CFTR-Genen den Krankheitsverlauf günstig beeinflusst. 

Die US-Firma Vertex Pharmaceuticals aus Boston hat jetzt nach Ivacaftor und Luma­caftor einen dritten CFTR-Modulator entwickelt. Tezacaftor gehört wie Lumacaftor zu den CFTR-Korrektoren. In den beiden Zulassungsstudien EVOLVE und EXPAND wurde Tezacaftor mit Lumacaftor kombiniert. An der EVOLVE-Studie nahmen 504 Patienten teil, die homozygot auf die Phe508del-Mutation waren. Bei den 244 Patienten der EXPAND-Studie war nur eines der beiden Gene von einer Phe508del-Mutation betroffen. Auf dem anderen Gen lag eine andere Mutation vor. (Die Mukoviszidose ist autosomal-rezessiv. Zur Erkrankung kommt es nur, wenn beide Gene durch eine Mutation geschädigt sind.)

In beiden Konstellationen kann die Kombination aus Tezacaftor und Ivacaftor den Verlauf der Erkrankung günstig beeinflussen. In der EVOLVE-Studie kam es nach 24 Wochen Therapie zu einem Anstieg der Einsekundenkapazität (FEV1), einem Maß für die Lungenfunktion, um 3,4 Prozentpunkte. In der Placebo-Gruppe kam es zu einer Verschlechterung um 0,6 Prozentpunkte. Die Verbesserung um 4,0 Prozentpunkte war, wie das Team um J. Stuart Elborn vom Imperial College London berichtet, bei einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 3,1 bis 4,8 Prozentpunkten signifikant.

Wie in früheren Studien mit anderen CFTR-Modulatoren trat die Verbesserung der Lungen­funktion frühzeitig auf und sie hielt während der gesamten Versuchsdauer an. Der unmittelbare Vorteil für die Patienten bestand in einem Rückgang der jährlichen Exazerbationsrate um 35 Prozent. Die Rate Ratio von 0,65 war mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 0,48 bis 0,88 ebenfalls signifikant. 

An einer Effektivität ist nicht zu zweifeln. Ob die Therapie allerdings besser wirkt als die zugelassene Kombination aus Lumacaftor plus Ivacaftor, muss mangels Vergleichs­gruppe offen bleiben. Ein Vorteil könnte die bessere Verträglichkeit sein. Es kam weder zu vermehrten respiratorischen Symptomen noch zu einem „Post-dose“-Abfall der FEV1 oder einem Anstieg von Leberenzymen, der die Behandlung mit Lumacaftor plus Ivacaftor erschweren kann.

Auch in der EXPAND-Studie setzte sich die Tezacaftor-plus-Ivacaftor-Kombination klar gegenüber Placebo durch. In dieser Studie gab es auch eine Gruppe zur Monotherapie mit Ivacaftor, die bei bestimmten Formen der Mukoviszidose wirksam ist. Der Unter­schied zu Placebo betrug unter der Tezacaftor-plus-Ivacaftor-Kombination 6,8 Prozent­punkte und unter der Ivacaftor-Monotherapie 4,7 Prozentpunkte. Wie Steven M. Rowe vom Imperial College London und Mitarbeiter mitteilen, war die Differenz von 2,1 Prozentpunkten mit einem 95-Prozent-Konfidenzintervall von 1,2 bis 2,9 Prozent­punkten signifikant. Die Tezacaftor-Ivacaftor-Kombination könnte deshalb auch bei diesen Patienten die bessere Wahl sein. Die Verbesserung des FEV1 wurde frühzeitig beobachtet und hielt während der gesamten Studie an. Beide aktiven Behandlungen führten auch zu einer signifikant besseren Lebensqualität als Placebo.

Der Hersteller hat, beflügelt durch die Ergebnisse, Studien zur Triple-Therapie mit allen drei Wirkstoffen begonnen. Der nächste Schritt dürfte allerdings die aufgrund der Studienergebnisse zu erwartende Zulassung von Tezacaftor sein. © rme/aerzteblatt.de

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