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Hintergrund: Das Prostatakarzinom ist mit 60 000 Neuerkrankungen/Jahr die häufigste Krebserkrankung des Mannes in Deutschland, wobei drei von vier Tumoren in einem frühen Krankheitsstadium diagnostiziert werden. In diesem lokal begrenzten Stadium sind verschiedene kurative Therapieoptionen verfügbar.

Methode: Selektive Literaturrecherche in PubMed und Berücksichtigung nationaler und internationaler Leitlinien.

Ergebnis: Aufgrund des üblicherweise langen Krankheitsverlaufs des lokal begrenzten Prostatakarzinoms wird eine Lokaltherapie bei Patienten mit einer Lebenserwartung von mindestens zehn Jahren empfohlen. Als etablierte kurativ intendierte Therapieformen des lokal begrenzten Prostatakarzinoms gelten die radikale Prostatektomie, die perkutane Bestrahlung und die Brachytherapie; für Patienten mit Niedrig-Risiko-Prostatakarzinom kommt außerdem eine aktive Überwachung in Betracht. Die Wahl der Therapieform orientiert sich am Tumorstadium beziehungsweise an der Risikogruppe, den Komorbiditäten sowie der Patientenpräferenz. Neben dem onkologischen Ergebnis sind die potenziellen Nebenwirkungen der jeweiligen Therapie mit dem Patienten zu diskutieren, wobei insbesondere Einschränkungen der Harnkontinenz und Erektionsfähigkeit sowie chronische Entzündungen der Blase und des Enddarms je nach Verfahren häufig vorkommen können.

Schlussfolgerung: Patienten mit lokal begrenzten Prostatakarzinomen stehen mehrere kurative sowie weitere Therapieoptionen zur Verfügung. Ziel ist es, mithilfe einer ausführlichen prätherapeutischen Beratung eine individuell passende Therapieform zu finden.

LNSLNS

Das Prostatakarzinom (PCa) ist mit etwa 60 000 Neuerkrankungen/Jahr die häufigste Krebserkrankung des Mannes in Deutschland (1). Dies entspricht einem Lebenszeitrisiko von 10,9 % (1 von 9), an einem PCa zu erkranken (1). Drei von vier Tumoren werden in einem frühen Stadium diagnostiziert, sodass eine kurative Therapie angestrebt werden kann (1, 2). Das mittlere Erkrankungsalter liegt bei etwa 71 Jahren und das Lebenszeitrisiko an einem PCa zu versterben bei 3,3 % (1 von 30) (1). Aufgrund des üblicherweise langsamen Krankheitsverlaufs wird daher eine kurative Therapie nur bei Patienten mit einer ausreichend langen Lebenserwartung empfohlen, welche – abhängig vom Tumorstadium – mindestens 5–10 Jahre betragen soll (2, 3). Die Einschätzung der individuellen Lebenserwartung ist äußerst schwierig, am ehesten können hier allgemeingültige Daten des statistischen Bundesamts herangezogen werden (4).

Im Folgenden werden die Ergebnisse einer selektiven Literaturrecherche vorgestellt. Hierbei wird insbesondere auf die deutschen S3-Leitlinien sowie die international anerkannten Guidelines der europäischen und amerikanischen Fachgesellschaften (European Association of Urology [EAU], American Association of Urology [AUA], National Comprehensive Cancer Network [NCCN]) Bezug genommen.

Lernziele

Nach der Lektüre dieses Beitrages soll der Leser:

  • das lokal begrenzte Prostatakarzinom definieren können
  • die Bedeutung der multiparametrischen Magnetresonanztomografie (mpMRT) für die Diagnostik einschätzen können
  • die von der Risikogruppe abhängigen leitliniengerechten lokalen Therapieoptionen mit möglichen Nebenwirkungen benennen können.

Stadieneinteilung

Das PCa wird nach der TNM-Klassifikation in drei Stadien eingeteilt: das lokal begrenzte PCa beinhaltet T1–2 N0 M0-Tumoren, also auf die Prostata begrenzte Tumoren ohne klinischen Anhalt für ein extrakapsuläres Wachstum oder eine Metastasierung. Als lokal fortgeschritten wird ein PCa bezeichnet, wenn eine Kapselpenetration, Samenblaseninfiltration, Infiltration umliegender Organe (T3–4 N0 M0) oder Lymphknotenmetastasierung im kleinen Becken (N1) vorliegen.

Die Kategorie M1 (Fernmetastasierung) wird als fortgeschrittenes beziehungsweise metastasiertes PCa bezeichnet (5).

Im Beitrag wird die Bedeutung der mpMRT für das Staging sowie die kurativen Therapieformen (aktive Überwachung, radikale Prostatektomie, perkutane Bestrahlung, Brachytherapie) des lokal begrenzten PCa (cT1–2c N0c M0) beschrieben. In diesem Stadium werden zur Risikoklassifizierung und Indikationsstellung der möglichen Therapieformen neben dem klinischen Stadium auch das prostataspezifische Antigen (PSA) sowie der Gleason-Score (Graduierung zur Aggressivität des Karzinoms) der diagnostischen Biopsie berücksichtigt. Die geläufigste Risikoklassifikation ist die Einteilung nach D’Amico (6), mit der das karzinomspezifische Mortalitätsrisiko nach definitiver Therapie eingeschätzt werden kann (Tabelle 1).

Risikoklassifizierung des lokalisierten Prostatakarzinoms nach D’Amico (<a class=6)" width="250" src="https://img.aerzteblatt.de/eyJidWNrZXQiOiJjZG4uYWVyenRlYmxhdHQuZGUiLCJrZXkiOiJiaWxkZXJcLzIwMjFcLzAz XC9pbWcyNjE4OTI5ODkuZ2lmIiwiZWRpdHMiOnsicmVzaXplIjp7ImZpdCI6Imluc2lkZSIs IndpZHRoIjoyNTB9fX0=" data-bigsrc="https://img.aerzteblatt.de/eyJidWNrZXQiOiJjZG4uYWVyenRlYmxhdHQuZGUiLCJrZXkiOiJiaWxkZXJcLzIwMjFcLzAz XC9pbWcyNjE4OTI5ODkuZ2lmIiwiZWRpdHMiOnsicmVzaXplIjp7ImZpdCI6Imluc2lkZSIs IndpZHRoIjoxNDAwfX19" data-fullurl="https://cdn.aerzteblatt.de/bilder/2021/03/img261892989.gif" />
Tabelle 1
Risikoklassifizierung des lokalisierten Prostatakarzinoms nach D’Amico (6)

Die Wahl der optimalen individuellen Therapie orientiert sich am Tumorstadium, den Komorbiditäten sowie der Patientenpräferenz. Eine ausführliche Beratung von urologischer und/oder strahlentherapeutischer Seite ist empfehlenswert. Neben dem onkologischen Ergebnis sind zudem die potenziellen Nebenwirkungen der jeweiligen Therapieform zu diskutieren, wobei unter anderem Einschränkungen der Kontinenz und Potenz sowie chronische Entzündungen der Blase und des Enddarms möglich sind.

Bedeutung der mpMRT in der Primärdiagnostik

Die mpMRT ist das derzeit genaueste bildgebende Verfahren zur Detektion suspekter Befunde in der Prostata (gepoolter negativer prädiktiver Wert: 90,8 %) (7). In einer multizentrischen Studie konnte belegt werden, dass sie der systematischen Prostatabiopsie überlegen ist (8). Die alleinige Durchführung einer mpMRT ist jedoch nicht ausreichend, da die Diagnose PCa grundsätzlich auf einem histopathologischen Befund beruht. Die initiale pathologische Diagnostik konnte mit der Etablierung der MR/transrektaler Ultraschall (TRUS)-Fusionsbiopsie und der damit möglichen gezielten Gewebeentnahme verbessert werden (12 % mehr Detektion klinisch signifikanter Tumoren, −13 % Detektion klinisch insignifikanter Tumoren in der multizentrischen, randomisierten PRECISION-Studie) (9). Bei der MR/TRUS-Fusionsbiopsie handelt es sich um eine konventionell TRUS-gesteuerte Biopsie, wobei den Ultraschall-Bildern während der Biopsie die zuvor akquirierten mpMRT-Bilder in Echtzeit überlagert werden.

Die mpMRT ist außerdem das derzeit genaueste bildgebende Verfahren für die Einschätzung der T-Kategorie. Bezüglich der Erkennung eines extrakapsulären Wachstums (T3-Kategorie) werden eine Sensitivität von 66 % sowie eine Spezifität von 88 % beschrieben (10). Gegenüber der herkömmlichen Diagnostik mittels randomisierter TRUS-Biopsie sind damit initiale Diagnostik, Prognoseeinschätzung und individuelle Therapieentscheidung verbessert. Folglich wurde die mpMRT in die aktuellen S3-Leitlinien bei der Initialdiagnostik und vor der aktiven Überwachung (Empfehlungsgrad B, Evidenzlevel 4) aufgenommen (2). Eine grundsätzliche Kostenübernahme durch die gesetzlichen Kran­ken­ver­siche­rungen ist jedoch bislang nicht gewährleistet.

Für die standardisierte Untersuchung und Befunderstellung wurde die „Prostate Imaging Reporting and Data System“ (PI-RADS) Klassifikation entwickelt, die aus einer 5 Punkte umfassenden Likert-Skala besteht. Bei einem PI-RADS-Score von 1 ist es sehr unwahrscheinlich, dass ein Tumor vorliegt, während hingegen bei einem PI-RADS-Score von 5 das Vorliegen eines Tumors sehr wahrscheinlich ist (11).

Abhängig von der Risikoeinteilung werden routinemäßig als Stagingverfahren eine Knochenszintigrafie (bei PSA > 10 ng/mL) und eine Schnittbildgebung (CT/MRT-Abdomen) bei allen Hochrisikotumoren empfohlen (2).

Etablierte Therapieoptionen

Aktive Überwachung („active surveillance“ [AS])

Die AS ist eine Strategie zur Verzögerung und idealerweise Vermeidung einer lokalen Therapie und deren möglicher Nebenwirkungen. Hierbei ist das Ziel, eine Übertherapie früher Tumorstadien zu vermeiden ohne die Heilungsrate zu senken (2). Daher wird in den deutschen S3-Leitlinien eine AS bei Niedrig-Risikokarzinomen mit folgenden Voraussetzungen empfohlen (Empfehlungsgrad A, Evidenzlevel 4) (2):

  • PSA-Wert < 10 ng/mL
  • Gleason-Score ≤ 6 (Gleason Grade Group I, hoch-differenziertes Karzinom)
  • cT1, cT2a
  • Tumor in ≤ 2 Prostatastanzbiopsien bei leitliniengerechter Entnahme von 10–12 diagnostischen Prostatabiopsaten
  • ≤ 50 % Tumor pro befallener Stanzbiopsie

Die AS beinhaltet ein engmaschiges Verlaufskontrollprotokoll. In den ersten zwei Jahren werden dreimonatliche PSA- und digital-rektale Untersuchungskontrollen empfohlen, anschließend 6-monatlich. Zudem werden eine Bildgebung mittels mpMRT sowie eine Kontrollbiopsie (gegebenenfalls auch MRT-gestützt) empfohlen, idealerweise vor Initiierung der aktiven Überwachung (2). Falls zur initialen Diagnosestellung keine mpMRT-Bildgebung verwendet wurde, sollten MRT-Bildgebung und Kontrollbiopsie nach 6 Monaten erfolgen, ansonsten kann dies erst nach 12 Monaten durchgeführt werden (Empfehlungsgrad B, Evidenzlevel 4). Wenn innerhalb der Verlaufskontrollen eine Progression des PCa beobachtet werden sollte (zum Beispiel Nachweis aggressiverer Tumoranteile in der Kontrollbiopsie oder eine PSA-Verdopplungszeit von < 3 Jahren), wird zur Beendigung des Überwachungsprotokolls und einer aktiven lokalen Therapie in kurativer Intention geraten (Empfehlungsgrad A, Evidenzlevel 4). Bei stabilen Parametern können weitere Kontrollbiopsien in den ersten drei Jahren alle 12–18 Monate und anschließend alle drei Jahre erfolgen (2). Auf Patientenwunsch kann die AS jederzeit abgebrochen und eine definitive kurative Therapie durchgeführt werden.

Das karzinomspezifische Überleben liegt bei 98,8 bis 100 % nach zehn Jahren (12, 13). Bezüglich der Lebensqualität wurden in der ProtecT-Studie keine Unterschiede zwischen einem aktiven Monitoring (regelmäßige PSA-Kontrollen, jedoch kein festes Biopsieschema) und einer aktiven Therapie beobachtet (13). Insgesamt wird davon ausgegangen, dass nach zehn Jahren bei mehr als der Hälfte der AS-Patienten eine lokale Therapie notwendig wird (13, 14), jedoch die andere Hälfte durch die potenzielle Vermeidung von Nebenwirkungen profitieren kann.

In den amerikanischen Leitlinien werden die Einschlusskriterien der aktiven Überwachung auf Gleason-Score 3 + 4-Karzinome (Gleason Grade Group II, „favorable intermediate risk“) erweitert (3, 15). Auch die europäischen Leitlinien sprechen eine schwache Empfehlung zum Einschluss dieser Patienten aus, vorausgesetzt das Gleason-Muster 4 beträgt < 10 %. Zudem soll über ein erhöhtes Metastasierungsrisiko informiert werden (5). Dies wird jedoch in den deutschen Leitlinien aufgrund fehlender Langzeitdaten bislang nur im Rahmen prospektiver Studien empfohlen (2).

„Watchful Waiting“

Das „Watchful Waiting“ ist ein palliatives Therapiekonzept und muss damit klar von der aktiven Überwachung als kurativ intendiertes Protokoll abgegrenzt werden. Dieses Konzept ist eine Option für Patienten mit einem lokal begrenzten asymptomatischen PCa, die eine mutmaßliche Lebenserwartung von weniger als zehn Jahren haben (Empfehlungsgrad A, Evidenzlevel 3). Hierbei wird zunächst abwartend beobachtet (ohne regelmäßiges Verlaufsprotokoll) und eine sekundäre Behandlung im Sinne einer Hormontherapie nur beziehungsweise erst bei Auftreten von Symptomen (zum Beispiel Miktionsbeschwerden oder Knochenschmerzen) eingeleitet.

Radikale Prostatektomie (RP)

Bei der RP wird die Prostata mit prostatischer Harnröhre und den anhängenden Samenblasen operativ entfernt. Abhängig vom Tumorstadium wird zusätzlich eine pelvine Lymphadenektomie durchgeführt. Diese ist von diagnostischem Nutzen, ein therapeutischer Effekt ist bislang jedoch nicht eindeutig belegt (16, 17). Allerdings geht die Lymphadenektomie mit einer erhöhten Rate an Komplikationen (wie Lymphozelen oder Lymphödemen mit bis zu 17,6 %) einher (17).

Bei der Operation werden tumorfreie Resektionsränder (R0-Resektion) angestrebt, da ein positiver Absetzungsrand (R1) mit einer erhöhten Rate an Rezidiven einhergeht (18). Positive Absetzungsränder können aufgrund der anatomische Nähe der Erektionsnerven zur Prostata insbesondere bei einer Nerverhaltung auftreten, sodass eine potenzschonende RP nach Abwägung des Risikos für eine R1-Resektion erfolgen sollte: bei ≥ cT2c-Tumor oder bioptischem Gleason-Score ≥ 8-Tumor (Gleason Grade Group IV und V) ist mit einem hohen Risiko für ein extrakapsuläres Wachstum zu rechnen. Hier kann der Versuch einer Nerverhaltung mithilfe intraoperativer Schnellschnittdiagnostik erfolgen (5).

Die Operation kann mithilfe verschiedener Zugangswege erfolgen. Offen-chirurgisch wird sie typischerweise mittels retropubischem Zugang durchgeführt. Als minimal invasive Verfahren stehen die Laparoskopie beziehungsweise die robotisch-assistierte Laparoskopie zur Verfügung. In Deutschland werden die offene retropubische RP und die robotisch-assistierte (DaVinci) RP am häufigsten durchgeführt. Eindeutige Vorteile beziehungsweise Unterschiede bezüglich der Techniken sind bisher nicht belegt, insbesondere das onkologische und funktionelle Ergebnis ist von der Erfahrung des Operateurs und Zentrums und nicht vom jeweils gewählten Zugangsweg abhängig (19, 20, 21, 22). Konstant zeigt sich nur ein geringerer Blutverlust in den minimal invasiven im Vergleich zu den offenen Verfahren (23), wobei der robotisch-assistierte Eingriff mit höheren Kosten einhergeht.

Neben allgemeinen chirurgischen Komplikationen wie Blutverlust (Median: 200–700 mL), Infektionen (Inzidenz: < 5 %) und thromboembolischen Ereignissen (Inzidenz: 0–8,3 %) müssen Patienten insbesondere über eine mögliche Belastungsharninkontinenz (regelhafte Benutzung von mindestens einer Vorlage) sowie eine erektile Dysfunktion aufgeklärt werden (2, 21, 23). In etwa 5 bis 15 % der Fälle muss mit dem Auftreten einer Belastungsinkontinenz gerechnet werden, mit einer erektilen Dysfunktion in etwa 30 bis 80 % der Fälle – jeweils in Abhängigkeit von Alter, Ausdehnung der Nervschonung und vorheriger Sexualfunktion (2, 20, 21, 24).

In einer schwedischen prospektiv-randomisierten Studie (SPCG-4) mit inzwischen 29 Jahren Nachbeobachtung konnte gezeigt werden, dass das Progressionsrisiko, das Metastasenrisiko und die karzinomspezifische Mortalität des lokal begrenzten PCa nach RP signifikant gegenüber „Watchful Waiting“ gesenkt werden kann (25, 26). Im Zeitraum von 1989 bis 1999 wurden in dieser Studie Patienten < 75 Jahren mit einem PSA bis 50 ng/mL und meist tastbarem Tumor (nur 12 % T1c-Kategorie, also insbesondere Intermediär- und Hochrisikopatienten) eingeschlossen. Patienten, die operiert wurden, lebten hierdurch im Mittel 2,9 Jahre länger als die Patienten der „Watchful Waiting“-Gruppe (Tabelle 2). Auch wenn keine Unterteilung nach Risikogruppen in dieser Studie erfolgte, ist die RP damit eine primäre Therapieoption bei lokalisierten PCa aller Risikogruppen (Evidenzlevel 1 +). Sie hat das Ziel, eine dauerhafte Heilung, idealerweise unter Erhalt der Harnkontinenz und Erektionsfunktion, zu erreichen (2). Abhängig vom Tumorstadium kann damit langfristig (nach 10 Jahren) von einem karzinomspezifischen Überleben in 85 bis 99 % der Fälle ausgegangen werden (13, 27, 28, 29).

Überblick über randomisierte Studien zu Therapieoptionen des lokal begrenzten Prostatakarzinoms (PCa)
Tabelle 2
Überblick über randomisierte Studien zu Therapieoptionen des lokal begrenzten Prostatakarzinoms (PCa)

Die Nachsorge nach RP erfolgt durch regelmäßige PSA-Kontrollen (Empfehlungsgrad A, Evidenzlevel 4). Anfänglich wird dies alle drei Monate durchgeführt, nach zwei Jahren halbjährlich und ab dem fünften Jahr jährlich. Aufgrund der vollständig entfernten PSA-produzierenden Zellen sollte der PSA-Wert postoperativ im sogenannten Nullbereich liegen und lässt sich damit einfach interpretieren. Sobald ein PSA-Wert nach RP nachweisbar ist, muss von einem Tumorrezidiv ausgegangen werden. Ein solches biochemisches Rezidiv (BCR) tritt bei organbegrenzten Tumoren (pT2) in 10 bis 15 % nach 10 Jahren auf, wobei das karzinomspezifische Überleben bei 98 % nach 10 Jahren liegt (28). Bei organüberschreitenden Tumoren ohne Samenblaseninfiltration (pT3a) kommt es in etwa 50 % und bei Patienten mit Samenblaseninfiltration (pT3b) in etwa 70 % der Fälle zu einem BCR innerhalb von zehn Jahren (28). Aufgrund eines oft protrahierten Verlaufs in der Rezidivsituation sowie guter sekundärer Therapieoptionen, liegt das karzinomspezifische Überleben jedoch auch in diesen organüberschreitenden Tumorstadien ebenfalls bei 96 beziehungsweise 85 % nach zehn Jahren (13, 27, 28).

Bei organüberschreitendem Tumorwachstum nach RP mit positivem Schnittrand (R1-Resektion) und einem hohen Gleason-Score (7b–10) besteht ein hohes Risiko einer biochemischen Progression von bis zu 65 bis 80 % nach 10 Jahren, auch wenn der PSA-Nullbereich nach OP erreicht wurde (30). In drei randomisierten Studien konnte für eine adjuvante Bestrahlung der Prostataloge zumindest eine signifikante Reduktion der biochemischen Progression auf etwa 38 bis 44 % nach 10 Jahren gezeigt werden (Empfehlungsgrad A, Evidenzlevel 1+) (30, 31, 32, 33, 34). Von drei randomisierten Studien eines direkten Vergleichs einer adjuvanten RT mit einer RT erst bei Anstieg des PSA-Wertes aus dem Nullbereich („early salvage“ RT) liegen inzwischen Ergebnisse vor, die belegen, dass häufig auf eine adjuvante RT verzichtet werden kann (e1, e2, e3, e4). Aktuell gilt das jedoch nicht für die genannten Hochrisiko-Patienten, für sie besteht weiterhin eine Indikation zur adjuvanten RT.

Perkutane Strahlentherapie (RT)

Die Standardtechnik in der perkutanen RT des PCa ist die intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT) (Empfehlungsgrad A, Evidenzlevel 2). Gegenüber der früheren 3-D-geplanten RT ist bei der IMRT durch einen wesentlich steileren Dosisabfall eine deutlich bessere Schonung der Risikoorgane Rektum und Harnblase möglich (35). Die IMRT muss zusammen mit einer besonderen Bildgebung zur korrekten Lagerung eingesetzt werden („image guided radiotherapy“ [IGRT]), da nur so die Präzision der RT gesichert werden kann (2). Gegenüber der früheren Standarddosis von 70 Gy können mit der IMRT bei einem geringeren Risiko schwerer Spätfolgen Gesamtdosen zwischen 74 und 80 Gy mit Einzeldosen von 2 Gy bei lokal begrenztem PCa eingestrahlt werden (Empfehlungsgrad A, Evidenzlevel 1 ++).

Im Rahmen der prospektiv randomisierten Phase III-Studie „ProtecT“ konnte bei 1 643 Patienten des niedrigen und intermediären Risikoprofils ein identisches karzinomspezifisches Überleben von etwa 99 % nach zehn Jahren für die RP, die RT sowie das aktive Monitoring (regelmäßige PSA-Kontrollen, jedoch kein festes Biopsieschema) nachgewiesen werden. Dies galt auch für das Gesamtüberleben, das sich zwischen den Gruppen nicht unterschied. Bezüglich des metastasenfreien Überlebens waren RP und RT dem aktiven Monitoring jedoch signifikant überlegen (13). Die RT ist damit eine primäre Therapieoption aller Risikogruppen des lokal begrenzten PCa (Evidenzlevel 1+ für niedriges/intermediäres Risiko, Evidenzlevel 2+ für hohes Risiko) (2).

In den letzten Jahren hat auch die hypofraktionierte RT Einzug in die tägliche Routine gehalten. Hierbei wird bei der „moderaten“ Hypofraktionierung (2,5 bis 4 Gy/Tag) eine höhere Einzeldosis bei jedoch insgesamt abgesenkter Gesamtdosis appliziert. Bei vergleichbar guten onkologischen Ergebnissen – allerdings erhöhter Akuttoxizität – ist die Nachbeobachtungszeit von im Median fünf Jahren der vorliegenden zahlreichen randomisierten Studien noch nicht ausreichend, um abschließend die Blasentoxizität beurteilen zu können (Evidenzlevel 1+) (2, 36, 37, 38). Der Vorteil für die Patienten liegt in einer etwa halbierten Behandlungszeit. Auch erste Ergebnisse der sogenannten „Ultra-Hypofraktionierung“ (Einzeldosen > 4 Gy) liegen aus einer randomisierten Studie vor, in der bei sieben Behandlungsfraktionen 3 × pro Woche mit einer Gesamtdosis von 42 Gy vergleichbare onkologische Ergebnisse und Spätfolgen bei jedoch signifikant erhöhten Akutreaktionen gezeigt werden konnten (39). Für die Ultra-Hypofraktionierung ist eine abschließende Beurteilung noch nicht möglich, sie wird jedoch wahrscheinlich Einzug in die strahlentherapeutische Routine nehmen.

Zur RT des intermediären und hohen Risikokarzinoms gehört die begleitende antihormonelle Therapie, in der Regel mittels GnRH-Analogon (Empfehlungsgrad A, Evidenzlevel 1+). Für die Kurzzeit-Hormontherapie (4–6 Monate) bei intermediärem Risikoprofil und die Langzeithormontherapie (18–36 Monate) bei hohem Risikoprofil ist gegenüber der alleinigen RT eine signifikante Überlebensverlängerung (klinisches Rezidivfreies Überleben von 40 auf 74 % nach fünf Jahren) nachgewiesen, sodass sie den therapeutischen Standard darstellen (2, 32, e5).

Patienten müssen über die möglichen Akut- und Spätfolgen der perkutanen Strahlentherapie aufgeklärt werden, wobei schwere urogenitale Spätfolgen (Grad III und IV RTOG) in etwa 3–5 % der Fälle zu erwarten sind; schwere Spätfolgen am Darm sind mit der IMRT selten geworden (2, 35). Typische Nebenwirkungen der perkutanen Bestrahlung sind irritative Miktionsbeschwerden. Eine erektile Dysfunktion kann mit mehrjähriger Latenz in 20 bis 77 % der Fälle auch durch die alleinige RT auftreten (2). Durch ionisierende Strahlung kann zudem ein Malignom (zumBeispiel Blasen- oder Rektumkarzinom) ausgelöst werden. Das Risiko für ein Zweitmalignom beträgt nach zehn Jahren etwa 1 % (e6). Darüber hinaus muss über die Nebenwirkungen der antihormonellen Therapie aufgeklärt werden.

Neben der Strahlentherapie mit ultraharten Röntgenstrahlen (Photonen) besteht auch die Möglichkeit einer Strahlentherapie mit Protonen. Diese Therapie ist wesentlich aufwendiger und mit erheblich höheren Kosten verbunden. Ein onkologischer Vorteil oder eine signifikant verringerte Akut- und Spätnebenwirkungsrate sind nicht belegt. Nach der S3-Leitlinie bietet die Strahlentherapie mit Protonen keinen klinischen Vorteil (Evidenzlevel 2+) (2).

Brachytherapie (BT)

„Low dose rate“(LDR)-Brachytherapie

Bei der interstitiellen LDR-BT werden transperineal Jod-125 Seed-Implantate (Verschreibungsdosis: 145 Gy) unter transrektaler sonografischer Kontrolle in die Prostata appliziert, die lebenslang liegen bleiben und die Dosis über mehrere Monate hinweg kontinuierlich abgeben. Die LDR-BT kann als primäre Therapieoption beim lokal begrenzten PCa der niedrigen Risikogruppe (Evidenzlevel 2+), mit Einschränkung auch bei der mittleren Risikogruppe eingesetzt werden (2). Retrospektive Daten im Vergleich mit der perkutanen Bestrahlung zeigen vergleichbare biochemische Rezidivraten nach 8 Jahren bei Tumoren der Niedrigrisikogruppe (e7, e8). Die Rate von Nebenwirkungen am Rektum ist im Vergleich zur perkutanen RT eher niedrig, an der Harnröhre jedoch erhöht (e9, e10). In etwa 20 % der Fälle kommt es nach der Implantation zu einem Harnverhalt mit Katheterisierungspflicht, deshalb sind gute Miktionsverhältnisse (International Prostate Symptom Score < 12/35 Punkten beziehungsweise eine Harnflussrate von > 15 mL/s) sowie eine Prostatagröße von < 60 cm3 sinnvoll (2). Eine vorangegangene transurethrale Resektion der Prostata gilt als Risikofaktor für eine erhöhte Rate postinterventioneller Inkontinenz.

Im Rahmen einer randomisierten Phase-III-Studie mit 398 Patienten wurden bei lokal begrenztem PCa mit überwiegend Hochrisikopatienten (69 %) die LDR-BT sowie die perkutane RT jeweils in Verbindung mit einer 12-monatigen Androgendeprivationstherapie (ADT) verglichen. In Bezug auf die biochemische Progressionsfreiheit nach sieben Jahren war die Kombination der LDR-BT mit der ADT signifikant besser (86 % versus 75 %). Allerdings zeigte sich eine signifikant erhöhte Rate schwerer urogenitaler Nebenwirkungen Grad III (20,5 % versus 5,8 %) (e9, e11). Eine erektile Dysfunktion tritt nach 5–7 Jahren in vergleichbarer Häufigkeit wie bei der perkutanen RT auf. In der Summe fehlen für die LDR-BT im Vergleich mit der RP und der perkutanen RT mit Ausnahme der oben zitierten Studie direkte randomisierte Vergleichsuntersuchungen für eine abschließende Bewertung.

„High dose rate“(HDR)-Brachytherapie

Bei der HDR-BT werden unter Spinal- oder Allgemeinanästhesie temporär lokale Strahlenträger unter Verwendung von Iridium-196 in einer Afterloading-Technik in die Prostata eingebracht. Diese werden im Gegensatz zur LDR-BT direkt nach der Applikation wieder entfernt. Die HDR-Brachytherapie ist gekennzeichnet durch einen sehr steilen Dosisabfall zu der Umgebung, sodass hohe Einzeldosen appliziert werden können. In der Regel erfolgt begleitend eine perkutane RT (Evidenzlevel 1+ bis 3). Größere randomisierte Vergleichsuntersuchungen fehlen (2). In einer randomisierten Studie wurde die HDR-BT mit perkutaner RT versus alleiniger perkutanen RT verglichen, jedoch mit zu geringer Gesamtdosis (e12). Darüber hinaus existieren zahlreiche retrospektive Vergleichsuntersuchungen, die den Stellenwert der HDR-BT als primäre Therapieoption bei Patienten der mittleren und hohen Risikogruppe belegen (2). Das Nebenwirkungsspektrum entspricht etwa dem der perkutanen RT. Da langfristige prospektiv randomisierte Vergleichsstudien zwischen perkutaner Strahlentherapie und der HDR-BT fehlen, kann jedoch keine Aussage zu einer Über- oder Unterlegenheit gemacht werden. Die Brachytherapie selbst, gleich welcher Form, sollte in erfahrenen Zentren durchgeführt werden (2).

Experimentelle Therapieoptionen

Aufgrund verbesserter Bildgebung sind in den letzten Jahren zunehmend fokale Therapieoptionen entwickelt worden. Hierbei soll über unterschiedliche physikalische Mechanismen (Hitze zum Beispiel beim fokussierten Ultraschall, Kälte zum Beispiel bei Kryoablation, Licht zum Beispiel bei Padeliporfin) eine gezielte Destruktion der Karzinomherde in der Prostata mit geringen Nebenwirkungen erreicht werden.

Aufgrund einer eingeschränkten Datenlage sollten fokale Therapien nur bei Patienten mit niedrig- oder niedrig-intermediären Risikokarzinomen und entsprechender Aufklärung bezüglich fehlender Langzeitdaten in Erwägung gezogen werden (Empfehlungsgrad A). Eine Anwendung sollte ausschließlich im Rahmen von klinischen Studien erfolgen. Regelmäßige Verlaufskontrollen (am ehesten im Sinne eines aktiven Überwachungsprotokolls) sind nach allen Behandlungen notwendig.

Einleitung
Aufgrund des üblicherweise langsamen Krankheitsverlaufs des lokalisierten Prostatakarzinoms wird eine Lokaltherapie oder eine aktive Überwachung bei Patienten mit einer Lebenserwartung von mindestens 10 Jahren empfohlen.

Stadieneinteilung
Die Wahl der Lokaltherapie richtet sich nach Tumorkategorie, Komorbiditäten und Patientenpräferenzen. Etablierte Therapieoptionen sind die aktive Überwachung, die radikale Prostatektomie, die Brachytherapie und die perkutane Bestrahlung.

Das Prostatakarzinom (PCa) wird nach der TNM-Klassifikation in drei Stadien eingeteilt:

  • das lokal begrenzte PCa (T1–2N0M0)
  • das lokal fortgeschrittene PCa (T3–4N0M0 oder N1M0)
  • das fortgeschrittene oder metastasierte PCa (M1)

Bedeutung der mpMRT in der Primärdiagnostik
Die mpMRT ist das derzeit genaueste bildgebende Verfahren zur Detektion suspekter Befunde in der Prostata (gepoolter negativer prädiktiver Wert: 90,8 %).

Aktive Überwachung
Die aktive Überwachung ist eine Therapieoption des lokal begrenzten Prostatakarzinoms der niedrigen Risikogruppe. Zum Einschluss, spätestens sechs Monate nach Einschluss in die aktive Überwachung, soll eine Bildgebung mittels multiparametrischer Magnetresonanztomografie der Prostata erfolgen.

Radikale Prostatektomie (RP)
Die RP ist eine Therapieoption des lokal begrenzten Prostatakarzinoms aller Risikogruppen. Sie kann offen-chirurgisch oder minimalinvasiv durchgeführt werden. Eine Belastungsinkontinenz tritt in etwa 5–15 % auf, eine erektile Dysfunktion in 30–80 % der Fälle.

Operationstechniken
Die Operation kann mithilfe verschiedener Zugangswege erfolgen. In Deutschland werden die offene retropubische RP und die robotisch-assistierte (DaVinci) RP am häufigsten durchgeführt.

Komplikationen/Aufklärung
Neben allgemeinen chirurgischen Komplikationen wie Blutverlust, Infektionen und thromboembolischen Ereignissen müssen Patienten insbesondere über eine mögliche Belastungsharninkontinenz (regelhafte Benutzung von mindestens einer Vorlage) sowie eine erektile Dysfunktion aufgeklärt werden.

Nachsorge nach RP
Sie erfolgt durch regelmäßige PSA-Kontrollen (Empfehlungsgrad A, Evidenzlevel 4). Anfänglich werden diese alle drei Monate durchgeführt, nach zwei Jahren halbjährlich und ab dem fünften Jahr jährlich.

Perkutane Strahlentherapie
Die Standardtechnik in der perkutanen RT des PCa ist die intensitätsmodulierte Strahlentherapie (IMRT). Gegenüber der früheren 3-D-geplanten RT ist bei der IMRT durch einen wesentlich steileren Dosisabfall eine deutlich bessere Schonung der Risikoorgane Rektum und Harnblase möglich.

LDR-Brachytherapie
Die „low dose rate“(LDR)-Brachytherapie ist eine Therapieoption bei lokal begrenzten Prostatakarzinomen der niedrigen Risikogruppe. Gute Miktionsverhältnisse sind vor der Behandlung nötig.

HDR-Brachytherapie
Die „high dose rate“(HDR)-Brachytherapie ist eine Therapieoption bei Patienten der mittleren und hohen Risikogruppe.

Experimentelle Therapieformen
Aufgrund der mangelnden Datenlage sollten experimentelle Therapieformen nur bei Patienten mit einem Prostatakarzinom der niedrig- oder niedrig-intermediären Risikogruppe und entsprechender Aufklärung im Rahmen von prospektiven Studien in Erwägung gezogen werden.

Interessenkonflikt
Prof Schlemmer erhielt Gelder für eine von ihm initiiertes Forschungsvorhaben von Profound Medical Inc (Canada).

Prof. Wiegel wurde für Vortragstätigkeiten honoriert von Ipsen.

Dr. Knipper, Dr. Ott, Prof. Grimm und Prof. Graefen erklären, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Manuskriptdaten
eingereicht: 2. 4. 2020, revidierte Fassung angenommen: 16. 9. 2020

Anschrift für die Verfasser
Dr. med. Sophie Knipper

Martini-Klinik Prostatakarzinomzentrum

Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf

Martinistraße 52, 20246 Hamburg

a.knipper@uke.de

Zitierweise
Knipper S, Ott S, Schlemmer H-P, Grimm M-O, Graefen M, Wiegel T: Options for curative treatment of localized prostate cancer.
Dtsch Arztebl Int 2021; 118: 228–36. DOI: 10.3238/arztebl.m2021.0026

►Die englische Version des Artikels ist online abrufbar unter:
www.aerzteblatt-international.de

Zusatzmaterial
eLiteratur:
www.aerzteblatt.de/m2021.0026 oder über QR-Code

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  • Dieser Beitrag wurde von der Nordrheinischen Akademie für ärztliche Fort- und Weiterbildung zertifiziert. Die erworbenen Fortbildungspunkte können mithilfe der Einheitlichen Fortbildungsnummer (EFN) verwaltet werden.
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Abteilung für Radiologie, deutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg: Prof.
Dr. med. Dipl.-Phys. Heinz-Peter
Schlemmer
Klinik für Urologie, Universitätsklinikum Jena: Prof. Dr. med. Marc-Oliver Grimm
Risikoklassifizierung des lokalisierten Prostatakarzinoms nach D’Amico (6)
Tabelle 1
Risikoklassifizierung des lokalisierten Prostatakarzinoms nach D’Amico (6)
Überblick über randomisierte Studien zu Therapieoptionen des lokal begrenzten Prostatakarzinoms (PCa)
Tabelle 2
Überblick über randomisierte Studien zu Therapieoptionen des lokal begrenzten Prostatakarzinoms (PCa)
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