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Politik

Nutzen oder Schaden der Brachytherapie bei Prostatakarzinom bleibt unklar

Montag, 19. November 2018

/freshidea, stockadobecom

Köln – Mangels aussagefähiger Daten muss weiter unklar bleiben, ob die interstitielle Brachytherapie für Männer mit einem lokal begrenztem Prostatakrebs gegenüber anderen Verfahren Vorteile bietet oder nicht. Zu diesem Ergebnis kommt das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) in einem Rapid Report zum Thema. 

Für die Behandlung solch eines lokal begrenzten Tumors stehen mehrere Möglichkeiten zur Verfügung: Neben der kompletten operativen Entfernung der Prostata, der Prostatektomie, und der Strahlentherapie mit einer externen Strahlenquelle (perkutane Strahlentherapie, EBRT) ist das die permanente interstitielle LDR-Brachytherapie. Über spezielle Nadeln werden kleine radioaktive Partikel dauerhaft in die Vorsteherdrüse eingebracht, um das Karzinom vor Ort gezielt zu bestrahlen.

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Da Prostatatumoren bei vielen Patienten auch ohne Behandlung nicht oder nur sehr langsam wachsen, kommt als vierte Option auch eine besondere Form des kontrollierten Zuwartens (Active Surveillance) in Betracht.

Die Auseinandersetzung mit der interstitiellen Brachytherapie hat bereits eine längere Geschichte: Erstmals mit einer Nutzenbewertung beauftragt hatte der Gemeinsame Bundes­aus­schuss (G-BA) das Institut 2004 – es fehlten aber ausreichend valide Daten für eine positive Nutzenbewertung.

2009 kam das Thema wieder auf die Tagesordnung. Da noch immer Evidenz fehlte, initiierte die Selbstverwaltung eine groß angelegte Studie namens „PREFERE“. Die Finanzierung in Höhe von bis zu 25 Millionen Euro wurde in einer konzertierten Aktion von Deutscher Krebshilfe, den gesetzlichen und den privaten Kran­ken­ver­siche­rungen gesichert.

Aber Ende 2016 gaben die Studienverantwortlichen das vorzeitige „Aus“ von PREFERE bekannt. Es war nicht gelungen, genügend Patienten für die Teilnahme zu gewinnen. Als „eine Blamage nicht nur für die Fachgesellschaften, sondern für unser gesamtes Wissenschafts- und Gesundheitssystem“ bezeichnete die IQWiG-Leitung diese Entwicklung. 

Die jetzt neu vorgelegte Bewertung kommt daher zu den gleichen Ergebnissen wie die früheren Analysen: „Wie bei den früheren Bewertungen ist in Hinblick auf das Überleben nicht belegt, dass die LDR-Brachytherapie den alternativen Therapien zumindest gleichwertig ist. Es könnte also sein, dass Patienten bei einer LDR-Brachytherapie früher versterben oder weniger lange krankheitsfrei überleben“, so das Fazit der IQWiG-Wissenschaftler. © hil/aerzteblatt.de

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Avatar #79783
Practicus
am Sonntag, 23. Dezember 2018, 23:33

Dass das IQWIG

sich als Bollwerk gegen teure Therapien sieht - unabhängig von internationalen Standards - ist ja hinlänglich bekannt. Schon Sawitzki war dafür bekannt, nach eigenem Gusto Standards festzulegen.
Avatar #756986
JSZIM
am Sonntag, 23. Dezember 2018, 16:18

IQWiG und die LDR-Brachytherapie: Diskrepanz zwischen Statistik und Medizin

Die LDR-Brachytherapie ist seit langem in der internationalen Literatur und den internationalen Leitlinien (Europa, USA) eine etablierte Therapieoption für das lokal begrenzte, nicht metastasierte Prostatakarzinom.

Seit mehr als 10 Jahren untersucht das IQWIG im Auftrag des GBA wiederholt den Stellenwert der Methode. Frühere Bewertungen des IQWIG waren die Grundlage für die groß angelegte Deutsche Prostatakrebsstudie PREFERE, welche aufgrund konzeptioneller Mängel und daraus resultierender fehlender Akzeptanz bei klinisch tätigen Ärzten wie bei den Patienten im Jahre 2016 leider grandios gescheitert war.

Am 19.10.2018 veröffentlichte das IQWiG den Rapid Report Nr. 675 zur erneuten Beurteilung der LDR-BT bei der Behandlung des lokalisierten Prostatakarzinoms. Es konnten lediglich 2 weitere verwertbare Studien und ein Folgebericht zu einer früheren Studie identifiziert werden, die zur erneuten Bewertung der Behandlungsmethode berücksichtigt wurden.

Liegt dies auch an der Methodik des IQWIG ?

Folgendes Fazit wurde im Rapid Report Nr. 675 aufgestellt:

„Für die Endpunkte Gesamtüberleben und krankheitsspezifisches Überleben fanden sich im Vergleich zur vorangegangenen IQWiG-Nutzenbewertung N10-01 keine weiteren Daten. Somit ergab sich in den beiden für die kurative Zielsetzung der Low-Dose-Rate-Brachytherapie zentralen Endpunkten weiterhin kein Anhaltspunkt für einen Nutzen oder Schaden im Vergleich zu allen untersuchten Behandlungsoptionen (radikale Prostatektomie, perkutane Strahlentherapie, beobachtende Strategien). Dies ist jedoch nicht mit einer Gleichwertigkeit der Interventionen gleichzusetzen.
Für das krankheitsfreie Überleben lagen weiterhin keine verwertbaren Daten vor und die Ergebnisse zum Surrogat PSA-basiertes rezidivfreies Überleben erlauben nach wie vor keine belastbare Aussage.

Eine Abwägung der unerwünschten Therapienebenwirkungen der LDR-Brachytherapie gegen einen möglichen Nutzen hinsichtlich Gesamtüberleben oder krankheitsfreiem Überleben ist aufgrund fehlender Daten nicht möglich.“

Begleitet wurde die Veröffentlichung des Rapid Report von einer Pressemitteilung am 16.11.2018, die Grundlage für die Veröffentlichung im Deutschen Ärzteblatt war:
„Die Daten zum sogenannten PSA-basierten rezidivfreien Überleben zog das Institut auch bei der aktuellen Bewertung nicht heran. Denn es handelt sich dabei um ein nach wie vor nicht validiertes Surrogat (Ersatzkennzeichen).
Wie bei den früheren Bewertungen ist im Hinblick auf das Überleben nicht belegt, dass die LDR-Brachytherapie den alternativen Therapien zumindest gleichwertig ist. Es könnte also sein, dass Patienten bei einer LDR-Brachytherapie früher versterben oder weniger lange krankheitsfrei überleben.“
Nachgewiesene Vorteile der LDR Brachytherapie hinsichtlich der Lebensqualität (verringerte Harninkontinenz, bessere sexuelle Funktion) wurden zwar erneut im Rapid Report bestätigt, fanden aber aufgrund fehlender vergleichender Daten zum tumorabhängigen Überleben in der Gesamtbeurteilung keine Berücksichtigung.“
Dem fachkundigen Leser fällt zunächst eine erhebliche Diskrepanz zwischen der Datenerhebung im Rapid Report und der Kommentierung in der Pressemitteilung auf. Insbesondere überrascht der einseitige spekulative Hinweis in der Pressemitteilung auf das angeblich möglicherweise verkürzte tumorabhängige Überleben von Patienten nach LDR Brachytherapie. Für diese Spekulation gibt es im erstellten Rapid Report wie auch in der Literatur keinerlei wissenschaftlichen Hinweis. Ganz im Gegenteil zeigen alle zur Zeit verfügbaren Daten mindestens eine Gleichwertigkeit der LDR Brachytherapie im Hinblick auf die Tumorkontrolle und zahlreiche mit der konventionellen Therapie (OP, Bestrahlung) therapiebedingte Nebenwirkungen (Harninkontinenz, erektile Dysfunktion, Proktitis).

Wesentlich für die Gesamtinterpretation ist, daß das IQWiG den Stellenwert des in den nationalen und internationalen Leitlinien etablierten Surrogat-Parameter PSA für die Verlaufskontrolle nach definitiver Therapie vollständig ignoriert und als nicht relevant erachtet. Aus diesem Grunde wurden per se alle Studien zum klinischen Verlauf nach LDR Brachytherapie aus der Beurteilung ausgeschlossen, die als primären Endpunkt das biochemisch rezidivfreie Überleben hatten. Damit widerspricht das IQWiG sowohl dem allgemeinen ärztlichen Kenntnisstand wie auch der wissenschaftlichen Literatur, da der PSA-Wert der wesentliche, international unzweifelhaft anerkannte Parameter für die Tumorkontrolle in nahezu allen Studien zum Prostatakarzinom ist, sowohl nach Radikaloperation als auch jeder Form der Strahlentherapie wie auch allen anderen Therapieformen einschliesslich der Aktiven Überwachung.

Diese Ablehnung des biochemisch rezidivfreien Überlebens als Surrogat-Parameter für den Verlauf nach der Brachytherapie begründet dann in der Argumentation des IQWIG den Umstand, dass die erneut nachgewiesenen funktionellen Vorteile der LDR Brachytherapie gegenüber anderen definitiven Therapieformen keinen Einfluss auf die Beurteilung im RAPID REPORT Nr. 675 hatten.
Dies stellt einen erheblichen, ungerechtfertigten Bias zuungunsten der LDR-Brachytherapie dar.

Zusammenfassend ist festzustellen, dass der Rapid Report Nr. 675 des IQWiG in nahezu allen Punkten der aktuellen wissenschaftlichen Literatur und den auf dieser Literatur basierenden internationalen Leitlinien widerspricht, in denen Empfehlungen zum Einsatz der LDR-Brachytherapie zu finden sind [1,2]

Auch vermisst man in der Kommentierung des IQWiG zum Rapid Report den positiven Hinweis auf den Umstand, dass Patienten mit lokalisierten Prostatakarzinom eventuell eine wirksame und nebenwirkungsarme Therapie vorenthalten werden könnte, wenn sie keinen Zugang zur Brachytherapie bekommen würden.

Weiterhin vermisst man den wesentlichen Hinweis im Rapid Report, dass die Evidenzlage für alle anderen definitiven Therapieformen nicht aussagekräftiger ist. Auch für die Radikale Prostatektomie oder perkutane Strahlentherapie fehlen aktuelle aussagekräftige prospektiv randomisierte Studien, deren Evidenzlevel den strengen Maßstäben des IQWIG genügen würde.
Sogar die Autoren der immer wieder zitierten skandinavischen Studie, auf welche sich die angenommene Evidenz der Radikalen Prostatektomie im wesentlichen gründet, weisen in Ihrem aktuellen Update darauf hin, dass das prospektiv randomisierte Studiendesign zwischen „Watchful Waiting“ und radikaler Prostatektomie heutigen Ansprüchen zum Nachweis der radikalen Prostatektomie als „Gold Standard“ nicht mehr genügen würde. [3]

Statt wie in der Vergangenheit nicht realisierbare prospektiv randomisierte Studien zu fordern (PREFERE), wäre es sinnvoll, eine realitätsnahes Studiendesign (z.B. prospektive Kohortenstudien, Versorgungsstudien) zur Evaluation der Therapieoptionen beim lokalisierten Prostatakarzinom unter Respektierung des Selbstbestimmungsrechtes des Patienten als Entscheidungsgrundlage zu akzeptieren und zu fördern.

Literatur:
1.Mottet N, Bellmunt J, Bolla M, Briers E, Cumberbatch MG, De Santis M et al. EAU-ESTRO-SIOG guidelines on prostate cancer; part 1: screening, diagnosis, and local treatment with curative intent. Eur Urol 2017; 71(4): 618-629.

2.National Comprehensive Cancer Network. NCCN clinical practice guidelines in oncology: prostate cancer; version 1.2018 [online]. 14.02.2018. URL: https://www.nccn.org.

3.Bill-Axelsson A et.al.: Radical Prostatectomy or Watchful Waiting in Prostate Cancer — 29-Year Follow-up, N Engl J Med 2018;379:2319-29. DOI: 10.1056/NEJMoa1807801.

Autoren:
Dr. Jörg Zimmermann, Hamburg
Dr. Frank Kahmann, Berlin
Dr. Stefan Machtens, Bergisch Gladbach
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