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am Montag, 28. Juli 2014 um 15:29

Substitutionstherapie bei Nebennierenrindeninsuffizienz

Kommentar zum Print-Artikel
Lebensqualität zu negativ beurteilt
aus Dtsch Arztebl 2014; 111(13) vom Freitag, 28. März 2014


Stellungnahme zum Leserbrief Oelkers, W.
im Deutschen Ärzteblatt in Heft 13, 2014, S. 224 und zum Beitrag in
Der Arzneimittelbrief; (AMB), Jahrgang 48, Nr. 5, S. 33ff, Berlin Mai 2014
Substitutionstherapie bei Nebennierenrinden-Insuffizienz

Bei einer wissenschaftlichen Publikation erwartet man, dass eine differenzierte Betrachtungsweise –einschließlich aktueller Erkenntnisse - erfolgt.
1. Lebensqualität
Es ist grotesk, dass im Vorspann des Beitrages (ohne Literaturangabe) konstatiert wird. „NNR-I.-Patienten haben eine normale Lebenserwartung und eine gute Lebensqualität“.
Auf zahlreichen Kongressen (Internistenkongress 2010,2011 in Wiesbaden) und in vielen Publikationen (1,2,3,4) wird eine erhöhte Morbidität und Mortalität sowie frühzeitige Berentung bei Patienten mit primärer Nebennierenrinden-Insuffizienz (pNNR-I.) nachgewiesen. Die Autoren ignorieren aus dem Jahre 2006 die Untersuchung an 1675 schwedischen Pat. mit pNNR-I., die eine 2fach erhöhte Sterblichkeitsrate (bei Frauen sogar 3fach) gegenüber der Normalbevölkerung aufwiesen. Ursächlich verantwortlich waren kardiovaskuläre Erkrankungen, Malignome und Infektionskrankheiten (5).
HRQOL (gesundheitsbezogene Lebensqualität) war bei Addison-Patienten signifikant schlechter als bei Gesunden (1,2,6).
46% zeigten eine cardiovasculäre Morbidität, 78% Osteoporose, 38% Hospitalisation im letzten Jahr, Fatigue am Morgen in 53% und während des Tages 61%. Die Mehrheit berichtete von negativer Beeinflussung ihrer körperlichen Leistungsfähigkeit und erheblichen Probleme in ihrem Familienleben sowie Berufsleben ( 6). Schlaflosigkeit und schlechte Schlafqualität beinträchtigen zudem zusätzlich auch die Ausübung einer beruflichen Tätigkeit.
2. Substitutionstherapie

Die anonymen Autoren des AMB sind, offenbar wie auch einige Endokrinologen, generell noch nicht über die negativen long-term-outcomes der bisherigen Therapie informiert, nicht einmal nach 8 Jahren (5)
Unbestritten ist die „endokrinologische Therapieweisheit“ -seit dem es das Fachgebiet Endokrinologie gibt- dass ein hormonelles Defizit so weit wie möglich pharmakologisch so zu substituieren ist, dass die physiologischen Verhältnisse nachgeahmt werden.
Die Erkenntnisse des zirkadianen Rhythmus der Cortisol-Ausschüttung verlangen folgerichtig eine Substitution, die vor allem einen erhöhten Cortisol-Exzess am späten Nachmittag und Abend sowie in der Nacht verhindert. Um so unverständlicher ist es, den ärztlichen Kollegen auf Grund ökonomischer Interessen, Prednisolon in der Substitutionstherapie überhaupt zu empfehlen. Jeder Medizinstudent erfährt in der Pharmakologie-Vorlesung, dass Derivate des Cortisols –Prednisolon- keine mineralokortikoide Wirkung entfalten und bei M. Addison synthetische Steroide nicht sinnvoll sind, da die antiinflammatorische Wirkung des Prednisolons unerwünscht ist, eine deutlich verlängerte Halbwertszeit und verringerte Dosisvariabilität besteht und zusätzlich eine Dosistitration durch das Mineralokortikoid Fludrocortison notwendig macht, was schon vor 38 Jahren in den Standardwerken zu lesen war (11,12,13). Die Nebenwirkungen sind auch bei geringer Überdosierung über Jahrzehnte viel größer als bei Hydrocortison. Die Auswirkungen auf den Stoffwechsel (Insulinresistenz, Osteoporose, Katarakt, Glaukom, Koronare Herzerkrankung usw.) sind erheblich, handelt es sich doch bei der Glukokortikoid-Substitutionstherapie um eine mehrere Jahrzehnte andauernde Behandlung (7). Jeder erfahrene Mediziner mit Empathie für den Patienten erkennt die Schwierigkeiten des pNNR.-I-Pat, die Dosis des Hydrocortisons an die unterschiedlichen täglichen Belastungen adäquat anzupassen, was selbst einem Arzt nicht immer gelingen wird, da die Höhe der erforderlichen Hydrokortison-Dosis für die zu erwartende Stresssituation geradezu hellseherische Fähigkeiten voraussetzen würde. Es ist schon sehr kurios, dass die Autoren unter Prednisolon eine Fludrokortison-Dosis von 100-250µg/die empfehlen, die dann der Pat. im täglichen Leben selbst anpassen soll, womit dieser hoffnungslos überfordert ist. In keiner Weise wird erwähnt, dass eine pNNR-I. vorwiegend im jüngeren Erwachsenenalter, aber auch schon bei Kindern manifest wird und aufgrund dieser Tatsache auch gravide Patientinnen eine optimale Therapie erfahren müssen. Diese jungen Pat. dürfen nicht durch ein Ersatzpräparat oder durch ein 60 Jahre altes, pharmakologisch nicht weiter entwickeltes Hydrocortison-Präparat abgespeist werden. Die Fehlquoten am Arbeitsplatz oder in der Schule sind für pNNR-I.-Pat.sehr belastend (6).
Nachdem vor über 60 Jahren Cortisol in die Behandlung eingeführt wurde, ist es nur zu begrüßen, dass jetzt die Innovation von Plenadren- einmalige Einnahme am Tag gegenüber einer 2-3maligen herkömmlichen Hydrocortison-Dosis- verfügbar ist, das die physiologischen Verhältnisse versucht nachzuahmen, wobei durch die einmalige Einnahme des Plenadren die Compliance der Pat. gefördert wird. Es ist ein Paradoxon, dass in der gleichen Ausgabe des Arzneimittelbriefes ein Beiblatt mit „Zehn Vorschlägen zur Verbesserung der Adhärenz in der Arzneimitteltherapie“ beigelegt ist, wo u.a. durch Reduktion der Einnahmehäufigkeit eine bessere Adhärenz erreicht werden soll.
Ein Patient mit pNNR-Insuffizienz und dreimaliger Einnahme von Hydrocortison und Fludrocortison, im Berufsleben stehend, wird durch die Aussage der Autoren diskriminiert, dass „…Plenadren-Verordnung nicht gerechtfertigt ist“.
Die Ergebnisse des HRQOL bei Addison-Pat. ( 2,6) werden von den Autoren ignoriert. Von einem „unabhängigen Informationsblatt“, wie es auf der Titelseite des AMB steht, kann keine Rede sein.
Eine kritische Betrachtungsweise darf nicht zu einer rein ökonomischen innovationsfeindlichen einseitigen Interpretation auf dem Rücken einer zwar kleinen, aber lebenslang betroffenen Patientengruppe führen, die bei inadäquater Substitution in der 2. Hälfte ihres Lebens im Übrigen hohe Folgekosten verursachen, wenn sie dieses Alter bei 2fach erhöhter Mortalität überhaupt erreichen! So ist die hier aufgemachte Kostenaufstellung eine reine „Milchmädchenrechnung“, die polemisch und auch unwissenschaftlich einzustufen ist (8). Das ist eine Empfehlung für eine spezielle medizinische Versorgung aus dem letzten Jahrhundert.

3. Ärztliche Versorgung
Bemerkenswert ist der „Ratschlag“ an Patienten, im Notfall ein Krankenhaus mit „endokrinologischer Kompetenz oder eine entsprechende Praxis aufzusuchen“. Besser ist es, durch Ausschöpfung aller medikamentösen Innovationen eine Addison-Krise bzw. Komplikationen zu verhindern. In Deutschland praktizieren nur 400 Endokrinologen, etwa 180 von ihnen sind in ungefähr 90 Praxen niedergelassen. Damit steht ein Endokrinologe für 460.000 Einwohner zur Verfügung ! (9).
Den Autoren sei in diesem Zusammenhang der Inhalt der „Stellungnahme der 26 Hochschulprofessoren in der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie“ 2010 zur Versorgung der endokrinologischen Pat. dringend empfohlen. Hier wird konstatiert, dass diese Krankheitsbilder oft in nicht-spezialisierten internen Abteilungen und natürlich auch in der Praxis behandelt werden - bisweilen mit folgeträchtigen Fehlern in der Therapie wegen fehlender Expertise. Insbesondere wird aus Kostengründen die Anzahl der Betten in endokrinologischen Einrichtungen reduziert.
Die Endokrinologie kann bei dieser Entwicklung in Zukunft weder ihren Auftrag in Lehre und Forschung noch in der Weiterbildung und Krankenversorgung erfüllen.
Da anzunehmen ist, dass der AMB auch von Nicht-Endokrinologen gelesen wird, die zwangsweise aber M. Addison-Pat. mit betreuen müssen, da die Pat. nicht alle in der Nähe eines Spezialisten wohnen,, ist das Negieren eines annähernd „physiologischen Pharmakons zur Substitution“ -Plenadren- von den Autoren verantwortungslos, die Begründung ihrer Empfehlung basiert auf rein ökonomischen Gründen – neue wissenschaftliche Daten werden ignoriert und nach meiner 40jährigen endokrinologischen Erfahrung kann ich den Autoren nur attestieren, dass sie kein umfassendes Wissen haben, wie es Patienten mit einer pNNR-I. im Alltag ergeht.

Zusammenfassung: Eine Glukokortikoid-Substitution durch Hydrocortison-Tbl. mit veränderter Wirkstofffreisetzung (Plenadren) führt zu einer Verbesserung der Lebensqualität, des Blutdrucks, der metabolischen Stoffwechsellage und imitiert die physiologischen Cortisol-Spiegel am ehesten nach (10). Damit die pNNR.I.-Pat. den Alltag einigermaßen bewältigen können, kommt es eher zur 3-4maligen Einnahme eines herkömmlichen Hydrocortions-Präparates und damit zu häufigen Überdosierungen mit einer Inzidenz an KHK, Hypertonie, Hypercholesterinämie, Osteoporose und verminderter Lebensqualität. Das Ausmaß der Stresssituation im Vorfeld zu erkennen oder auf unvorhergesehene Belastungssituationen adäquat zu reagieren, führt allein schon zu einer erheblichen Beeinträchtigung der Lebensqualität. Bei Reduzierung der Dosierung steigt andererseits das Risiko einer chronischen Fatigue mit Arbeitsunfähigkeit und Auftreten von akuten NNR-Krisen. Die Substitution mit Prednisolon ist wissenschaftlich nicht vertretbar (14).

Wenn ein Beitrag im AMB mit dem Kennzeichen „CME“ apostrophiert wird, darf die breite Ärzteschaft nicht so fehlinformiert werden ( durch Verschweigen schon seit Jahren gesicherter wissenschaftlicher Erkenntnisse) und somit wird den Patienten eine Optimierung ihrer Behandlung vorenthalten.

Literatur:
1. Hahner, St. et al.: JCEM 2007, 92 (19, )3912-3922
2. Haßler, S.: Dissertation 2009, FUB
3. 116. Internistenkongress Wiesbaden 2010, 117. Kongress 2011
4. Johannsson, G. et al: J Clin Endocrinol Met. 2012, 97, 473-481
5. Bergthorsdottir, R. et al: JCEM 2006, 91, 4849-4853
6. Forss, M.et al.: Endocrine Disorders 2012, 12:8
7. Kaiser,H., Kley, K.H.: Cortisontherapie, Thieme Verlag 2002
8. Björnsdottir, S. et al.: J Clin Endocrinol Metab 2013 98, 2009-2018
9. Schulze Kalthoff, Ch.: Endokrinologische Versorgung zunehmend in Gefahr
Glandula 2011, 32, 24-25
10. Grossman,A.: Eur J Endocrinol 2013, 169 : R 165-R175
11.Nawroth, PP. R. Ziegler: Klinische Endokrinologie und Stoffwechsel Springer 2001,
12. Ziegler, R.: Endokrinologie G. Fischer 1976
13. Labhart, A.: Klinik der inneren Sekretion Springer 1978
14. Charmandari, E. et al. Adrenal insufficieny, Published online 4. Febr. 2014

Interessenkonflikt:
Der Autor erklärt, dass kein Interessenkonflikt besteht.

Dr. med. H.-K. Goischke
Hochwaldstrasse 2
97769 Bad Brückenau
e-mail: hkem.goischke@t-online.de
 

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